脂质代谢的重新编程正成为癌症的标志性特征，但特定脂肪酸(FA)种类和相关酶在肿瘤发生中的机制仍不清楚。虽然以前的研究集中于棕榈酸等长链脂肪酸(LCFAs)在癌症中的作用，但很少关注超长链脂肪酸(VLCFAs)的作用。

2022年11与21日，首都医科大学李兵辉团队在EMBO Journal （IF=14）在线发表题为“Stearate-derived very long-chain fatty acids are indispensable to tumor growth”的研究论文，该研究表明乙酰辅酶A羧化酶(ACC1, 一种参与脂肪酸生物合成的关键酶)的缺失，抑制了人类癌细胞中VLCFAs的从头合成和延伸。ACC1缺失显著降低细胞VLCFA，但仅轻微影响LCFA水平，包括有营养价值的棕榈酸酯。因此，肿瘤生长对VLCFA的调节非常敏感。

进一步研究表明，VLCFA缺乏导致神经酰胺以及下游葡糖神经酰胺和鞘磷脂的显著减少，这会损害线粒体形态并使癌细胞对氧化应激和细胞死亡敏感。综上所述，该研究强调了VLCFA是癌细胞存活的选择性需求，并揭示了抑制肿瘤生长的潜在策略。

脂肪酸是一组不同的脂肪族碳氢化合物，带有极性羧基端基。这些分子的长度、碳原子数和饱和度各不相同，包括双键的数量和位置。基于饱和度，脂肪酸可以不含双键、含一个双键或含一个以上双键，分别称为饱和(SFAs)、单不饱和(MUFAs)和多不饱和脂肪酸(PUFAs)。哺乳动物细胞可以从乙酰辅酶A从头合成脂肪酸，乙酰辅酶A主要来源于葡萄糖、谷氨酰胺和乙酸。其后，乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶转化为丙二酰辅酶A。

有两种同工酶，乙酰辅酶A羧化酶1 (ACC1)和乙酰辅酶A羧化酶2 (ACC2)，在细胞内介导独特的生理功能。ACC1主要定位于胞质溶胶，而ACC2与线粒体外膜相关。因此，ACC1在细胞质中产生丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A是脂肪酸合成的主要碳供体。七个丙二酰辅酶A分子作为延伸单元，与乙酰辅酶A一起作为起始物，被脂肪酸合酶(FASN)催化形成一个16碳饱和脂肪酸棕榈酸酯。相比之下，ACC2合成的丙二酰辅酶A位于线粒体表面附近，被认为是肉毒碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)的抑制剂，从而调节长链脂肪酸向线粒体的运输，用于随后的β-氧化。

超长链脂肪酸（VLCFAs）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC1）促进肿瘤生长机制（摘自 EMBO Journal ）

哺乳动物细胞可以用硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)在烃链的D9位置产生双键，形成n-9 MUFAs，如棕榈酸酯和油酸酯。然而，这些细胞不具备在D3或D6位置产生有双键的不饱和脂肪酸的能力。因此，哺乳动物细胞必须摄取n-3和n-6不饱和脂肪酸（主要是亚油酸和α-亚麻酸），作为必需的营养物质。这些脂肪酸可以进一步延伸为超长链的脂肪酸(VLCFAs，C≥ 22)。

VLCFAs的延伸主要发生在内质网(ER)中，通过重复延伸循环，即由延伸酶(超长脂肪酸的延伸，ELOVL1-7)、3-乙酰酰基辅酶A还原酶(KAR)、3-羟酰基辅酶A脱水酶(HACD1-4)和反式-2-烯酰基辅酶A还原酶(TECR)催化的四个连续转化。虽然多不饱和脂肪酸可以由脂肪酸去饱和酶(FADS1-3)产生，并且主要从膳食必需的亚油酸和α-亚麻酸中延伸，但是许多必需多不饱和脂肪酸必须从体外摄取。

脂质代谢的重新编程正成为癌症的标志之一。在过去几十年中，癌症中异位从头脂肪酸合成的作用被广泛研究，而其中涉及的酶ACC1和FASN被认为是潜在的抗肿瘤靶。然而，仍然需要确定这些参与脂肪酸合成的酶如何影响细胞脂质代谢。该研究对FASN基因敲除和ACC1/2基因敲除细胞进行了脂质代谢组学分析，并系统地比较了这些数据。最终揭示了肿瘤生长易受VLCFAs的调控，而不是LCFAs（包括棕榈酸酯），并进一步剖析了潜在的机制：

1、ACC1耗竭可降低VLCFA降低，但不会降低人类癌细胞中的长链脂肪酸水平。

2、VLCFA伸长可增强异种移植模型中的肿瘤生长。

3、VLCFA 缺乏导致神经酰胺以及下游葡萄糖神经酰胺和鞘磷脂的显着减少。

4、VLCFA缺乏会损害线粒体形态，并使癌细胞对氧化应激敏感。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2022111268