STTT：王福俤/闵军霞团队深度解读铜死亡研究前沿与方向
时间：2022-11-25 06:01:10 热度：37.1℃ 作者：网络
铜死亡（Cuproptosis）作为一种新型的细胞死亡方式，闯入人们的视线【1】，受到科学界的高度关注。
近日，王福俤/闵军霞教授团队在国际顶尖学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影响因子38）发表题为“Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease”的综述论文【2】。该综述系统性总结了铜代谢的调控机制及铜稳态失衡相关疾病的最新进展，对最新发现的铜死亡这一新型死亡方式进行了深入的解读，提出靶向铜死亡防治相关疾病的新策略，并对领域未来的发展方向进行了展望；另外，综述对铜死亡和铁死亡特征进行了比较和思考。
铜（Copper，Cu）是机体必需微量元素之一,在包括线粒体呼吸、抗氧化反应、生物大分子合成等生理过程中发挥重要作用。因铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害，胞内的铜含量被维持在一个合理的范围内。越来越多的研究证据表明，机体铜稳态失衡与一系列疾病的发生发展相关，包括门克斯病,威尔逊氏病，神经退行性疾病及癌症等【3，4】。
铜死亡是一种新近被报道的由过量铜引起的新型死亡形式【1】。胞内铜通过刺激线粒体相关蛋白的硫辛酰化聚集过程，促进Fe-S簇蛋白的降解及蛋白毒性反应，最终导致细胞死亡。这一重大发现无疑为铜代谢失衡尤其是铜过载相关疾病的治疗提供了崭新的视角。全面探索铜死亡在相关疾病发展过程中的潜在机制，同时深入研究不同病理背景下铜死亡相关调控通路对相关疾病的临床治疗具有重大的研究价值和转化意义。在《Signal Transduction and Targeted Therapy》综述中，王福俤/闵军霞教授团队以将铜死亡新兴靶点有效转化至解决防治相关疾病作为出发点，系统性总结和讨论了相关问题，并深入讨论了未来重点研究方向【2】。
Part 1: 铜稳态的调控机制：
图1: 细胞铜稳态调控分子机制（STTT，Figure 1）
Part 2：铜死亡的代谢调控网络
铜死亡是一类区别于其他程序性细胞死亡（如凋亡、焦亡、坏死及铁死亡）的新型死亡方式，其调控过程与线粒体代谢密切相关。过量的铜通过与线粒体TCA循环中的硫辛酰化蛋白直接结合，导致硫辛酰化蛋白的异常聚集及呼吸链复合体中铁硫簇蛋白的丢失，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡（见图2）。
图2：铜死亡机制模式图（STTT, Figure 2）
Part 3: 威尔逊氏病中的铜死亡现象
威尔逊氏病（Wilson’s disease）是一类由于ATP7B突变引起的铜代谢障碍疾病，其典型表现为肝和脑的严重铜蓄积。在相应的疾病小鼠(Atp7b-/-)模型中, 肝脏中蛋白的硫辛酰化水平及Fe-S簇蛋白含量均有显著改变，提示可能存在铜死亡的发生（见图3）。这为后续通过靶向铜死亡治疗该疾病提供了依据。
图3：威尔逊氏病中的铜代谢紊乱/铜死亡现象（STTT, Figure 3）
Part4: 靶向铜死亡攻克癌症
最后，作者对于铜死亡在癌症治疗中的应用前景进行了展望，通过应用铜离子载体（Cu ionophore）在癌细胞中特异性诱导铜死亡以达到抑制癌症的效果（图4）。并深入讨论了该领域当下的机遇与面临的挑战。后续的临床前研究应以已建立的表型为基础，包括病理标志物等观察性结果，通过多组学深度分析及功能筛选，全面探讨铜死亡在癌症不同阶段的潜在作用以及相关机制，这有利于探索癌症新型治疗靶点及药物开发等。
图4：靶向铜死亡在癌症治疗中的应用（STTT, Figure 4）
论文资助及作者
该研究工作受到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和浙江省自然科学基金的资助。
第一作者为浙江大学医学院博士后陈立云。通讯作者为浙江大学闵军霞教授和王福俤。
论文作者简介
陈立云 博士后
论文第一作者
现为浙江大学医学院/公共卫生学院/附属第四医院博士后，在博士及博士后阶段主要围绕微量元素铜和铁在重大疾病中的功能及机制展开研究，以第一作者或者共同第一作者在国际著名杂志期刊上发表相关研究论文多篇。
闵军霞 教授
论文通讯作者
浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院双聘教授、博士生导师，转化肿瘤学实验室负责人。团队以基因敲除小鼠模型、肿瘤移植瘤模型及临床大数据多组学技术等开展细胞铁死亡与重大疾病、营养代谢、肿瘤转化医学及人类衰老机制等为主要研究方向，在Nature Medicine、Circulation Research、Advanced Science、Blood、Hepatology和PNAS等国际著名期刊发表50余篇研究论文。
闵军霞团队招聘博士后、助理研究员和科研助理加盟，有意向请联系junxiamin@zju.edu.cn。
王福俤 教授
论文通讯作者
浙江大学求是特聘教授，国家杰青，国家万人计划学者，科技部中青年领军人才，国务院政府特殊津贴专家，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，中国科学院百人计划学者，全球前2%顶尖科学家，中国生物物理学会生物微量元素分会创始会长。先后在Nature、Nature Genetics、Nature Medicine、Nature Reviews Cardiology、Blood、Cell Research、Circulation Research、Hepatology和PNAS等优秀学术期刊发表160余篇论文。
王福俤团队招聘博士后、助理研究员和科研助理加盟，有意向请联系fwang@zju.edu.cn。
参考文献
【1】Tsvetkov, P. et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science 2022:375, 1254-1261.
【2】Liyunchen (陈立云), Junxia Min (闵军霞)*, Fudi Wang (王福俤)*. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2022，DOI : 10.1038/s41392-022-01229-y
【3】Maung, M. T. et al. The molecular and cellular basis of copper dysregulation and its relationship with human pathologies. FASEB journal 2021:35, e21810.
【5】Li, Y. Copper homeostasis: Emerging target for cancer treatment. IUBMB Life 2020:72, 1900-1908.
【5】Hao Wang, Peng An, Enjun Xie, Qian Wu, Xuexian Fang, Hong Gao, Zhuzhen Zhang, Yuzhu Li, Xudong Wang, Jiaying Zhang, Guoli Li, Lei Yang, Wei Liu, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis. Hepatology, 2017; 66(2):449-465.
【6】Xuexian Fang, Hao Wang, Dan Han, Enjun Xie, Xiang Yang, Jiayu Wei, Shanshan Gu, Feng Gao, Nali Zhu, Xiangju Yin, Qi Cheng, Pan Zhang, Wei Dai, Jinghai Chen, Fuquan Yang, Huang-Tian Yang, Andreas Linkermann*, Wei Gu*, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2019, 116(7): 2672-2680.
【7】Xuexian Fang, Zhaoxian Cai, Hao Wang, Dan Han, Qi Cheng, Pan Zhang, Feng Gao, Yingying Yu, Zijun Song, Qian Wu, Peng An, Sicong Huang, Jianwei Pan, Hou-Zao Chen, Jinghai Chen, Andreas Linkermann, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis. Circulation Research, 2020, 127(4): 486-501.
【8】Lei Yang#, Hao Wang#, Xiang Yang, Qian Wu, Peng An, Xi Jin, Weiwei Liu, Xin Huang, Yuzhu Li, Shiyu Yan, Shuying Shen, Tingbo Liang*, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Auranofin mitigates systemic iron overload and induces ferroptosis via distinct mechanisms. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020; 5(1):138.
【9】Yingying Yu#, Li Jiang#, Hao Wang, Zhe Shen, Qi Cheng, Pan Zhang, Jiaming Wang, Qian Wu, Xuexian Fang, Lingyan Duan, Shufen Wang, Kai Wang, Peng An, Tuo Shao, Raymond T Chung, Shusen Zheng*, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis. Blood, 2020; 136(6), 726–739.
【10】Li Jiang, Jiaming Wang, Kai Wang, Hao Wang, Qian Wu, Cong Yang, Yingying Yu, Pu Ni, Yueyang Zhong, Zijun Song, Enjun Xie, Ronggui Hu, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation. Blood, 2021;138 (8): 689-705.
【11】Tongyu Rui, Haochen Wang, Qianqian Li, Ying Cheng, Yuan Gao, Xuexian Fang, Xuying M , Guang Chen, Cheng Gao, Zhiya Gu , Shunchen Song, Jian Zhang, Chunling Wang, Zufeng Wang, Tao Wang, Mingyang Zhang, Junxia Min (闵军霞), Xiping Chen, Luyang Tao*, Fudi Wang (王福俤)*, Chengliang Luo*. Deletion of ferritin H in neurons counteracts the protective effect of melatonin against traumatic brain injury-induced ferroptosis. Journal of Pineal Research. 2021;70(2):e12704.
【12】Qian Hu, Yifan Zhang, Huiling Lou, Zexian Ou, Jin Liu, Wentao Duan, Hao Wang, Yuanlong Ge, Junxia Min (闵军霞), Fudi Wang (王福俤)*, Zhenyu Ju*. GPX4 and vitamin E cooperatively protect hematopoietic stem and progenitor cells from lipid peroxidation and ferroptosis. Cell Death & Disease. 2021 Jul 15;12(7):706.
【13】Sixiao He, Ru Li, Yanmei Peng, Ziqing Wang, Junhao Huang, Hongen Meng, Junxia Min (闵军霞), Fudi Wang (王福俤)*, and Qiang Ma*. ACSL4 contributes to ferroptosis-mediated rhabdomyolysis in exertional heat stroke. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022 Mar 3. doi: 10.1002/jcsm.12953. Online ahead of print.
【14】Jin Li#, Xiaohan Pan#, Guihua Pan, Zijun Song, Yao He, Susu Zhang, Xueru Ye, Xiang Yang, Enjun Xie, Xinhui Wang, Xudong Mai, Xiangju Yin, Biyao Tang, Xuan Shu, Pengyu Chen, Xiaoshuang Dai, Ye Tian, Liheng Yao, Mulan Han, Guohuan Xu, Huijie Zhang, Jia Sun, Hong Chen, Fudi Wang (王福俤)*, Junxia Min (闵军霞)*, and Liwei Xie*. Transferrin Receptor 1 Regulates Thermogenic Capacity and Cell Fate in Brown/Beige Adipocytes. Advanced Science. 2020, 24;7(12):1903366.
【15】Huirong Lin, Yu Zhou, Jiaming Wang, Huimeng Wang, Tianhong Yao , Hu Chen, Huili Zheng, Yang Zhang, En Ren, Lai Jiang, Chengchao Chu, Xiaoyuan Chen, Jingsong Mao*, Fudi Wang (王福俤)*, Gang Liu*. Repurposing ICG enables MR/PA imaging signal amplification and iron depletion for iron-overload disorders. Science Advances. 2021 Dec 17;7(51):eabl5862.
【16】Renhong Yan#, Enjun Xie#, Yaning Li#, Jin Li#, Yuanyuan Zhang, Ximin Chi, Xueping Hu, Lei Xu, Tingjun Hou, Brent R Stockwell, Junxia Min (闵军霞)*, Qiang Zhou*, and Fudi Wang (王福俤)*. The structure of erastin-bound xCT-4F2hc complex reveals molecular mechanisms underlying erastin-induced ferroptosis. Cell Research. 2022 Mar 29. doi: 10.1038/s41422-022-00642-w. Online ahead of print.
【17】Junyi Chen#, Xiaopeng Li#, Chaodong Ge#, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. The multifaceted role of ferroptosis in liver disease. Cell Death & Differentiation. 2022; 29(3):467-480.
【18】Fudi Wang (王福俤)*, Junxia Min (闵军霞)*. DHODH tangoing with GPX4 on the ferroptotic stage. Sig Transduct Target Ther, 2021; 6, 244.
【19】Shan Xu, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Ferroptosis: an emerging player in immune cells. Science Bulletin. 2021, 66(22): 2257-2260.
【20】Shan Xu, Zhixia Ren, Junxia Min (闵军霞)*, and Fudi Wang (王福俤)*. Ferroptosis: Beauty or the Beast. Dojin News. 2021;178, 5.
【21】Xuexian Fang , Hossein Ardehali, Junxia Min (闵军霞*, and Fudi Wang (王福俤)*. The molecular and metabolic landscape of iron and ferroptosis in cardiovascular disease. Nature Reviews Cardiology, 2022，DOI : 10.1038/s41569-022-00735-4
【22】Xinquan Yang (杨鑫泉)#, Nicholas K. Kawasaki#, Junxia Min (闵军霞)*, Takashi Matsui and Fudi Wang (王福俤)*. Ferroptosis in heart failure. The Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2022 Oct 20;173:141-153. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.10.004
