研究背景：

丛状病变在结构和细胞组成上具有动态外观，是人类严重肺动脉高压的组织学标志。病变发展的发病机制在很大程度上仍然是未知的，尽管它可能与早期祖先内皮细胞（eEPCs）的局部炎症和功能障碍有关。该研究检测了eEPCs在慢性炎症环境下分化为巨噬细胞而促进丛状病变发展的假说。

研究方法：

用免疫组化法测定肉鸡模型中丛膜病变的eEPC标记物CD133和VEGFR-2、巨噬细胞系标记物甘露糖受体C型1（MRC1）、TNFα和核因子红细胞相关因子2（Nrf2）。将来自外周血单核细胞的eEPC暴露于TNFα，分别用吞噬和Matrigel塞实验评估细胞的巨噬分化和血管生成能力。还评估了Nrf2在eEPC向巨噬细胞转变以及MRC1表达中的作用。通过气管内安装TNFα来确定局部炎症对丛状病变形成的影响。

研究结果：

组成早期病变的细胞具有典型的eEPC表型，而更成熟的病变中的细胞则显示出巨噬细胞的分子和形态学特征。随着病变的发展，观察到丛状病变中TNFα的产生增加。体外研究显示，慢性TNFα将诱导eEPCs向巨噬细胞分化，同时伴随着Nrf2的过度激活，Nrf2是一种应激反应的转录因子。Nrf2的激活（Keap1敲除）导致CD133的明显下调，但MRC1的mRNA上调。双重荧光素酶报告试验表明，Nrf2与MRC1的启动子结合以触发其表达。与体外观察很一致的是，TNFα暴露诱导了Matrigel塞子中eEPC的巨噬细胞分化，导致塞子中的新生血管减少。气管内安装TNFα导致丛状病变密度明显增加。

研究结论：

这项工作提供的证据表明，慢性炎症刺激导致的eEPCs的巨噬细胞分化有助于丛状病变的发展。鉴于Nrf2在eEPCs向巨噬细胞的表型转换中的关键作用，靶向该分子可能有利于干预丛状病变。

参考文献：

Shao FJ, Guo XL, Xu JX, Liu R, Li DY, Li QH, Zhou T, Fang C, Tan X. Potential contribution of early endothelial progenitor cell (eEPC)-to-macrophage switching in the development of pulmonary plexogenic lesion. Respir Res. 2022 Oct 23;23(1):290. doi: 10.1186/s12931-022-02210-7. PMID: 36274148.