创新药的药学研究，随着研发进展的不断深入，在不同阶段有着不同的研究目的。为了项目的快速推进，研发团队通常对药学研究的要求是非常苛刻的，即“在尽可能少的时间内，支撑下一阶段的非临床&临床要求，且不容有失”。那么，药学研究工作者就需要非常清晰地了解新药的IND到NDA阶段的药学要求。故，基于项目开发经验及指导原则学习，总结本稿件，以期不断进步。

1、创新药生命周期特点

创新药生命周期，可以从两个层面来讨论，一个是技术层面，一个是价值层面。

技术层面，按阶段又可以将一个创新品种分割为药物发现阶段&药物开发阶段。药物发现，从最早的苗头化合物、到先导化合物、再到候选药物，顺利的话，通常需要至少3年的时间，以解决0~1的问题。而药物开发，又可以分为非临床和临床；非临床阶段，重点目标是要拿到支持IND的安全性数据，向临床冲刺；临床阶段，则是在不断积累安全性数据的基础上，逐渐夯实有效性数据，向上市冲刺。

价值层面，行业将早期的创新药品种称之为“青苗”，这个苗可以是苗头化合物、先导化合物，而更多的是候选药物，此时其价值通常不高，且伴随着超高风险。IND品种，是已初步经历过GXP体系验证的品种，占用了一定的监管资源，被行业的认可度大大提升。但无论是由于品种自身特点，还是大环境对领域品种的评估，IND品种的溢价状态~存在但有限。进入临床，尤其是II期/III期品种，倘若处于一个极热的潜力赛道，且相对靠前，市场价值相对会高很多，但实际上也是伴随着相对较高的风险，如近些年一些热门靶点（如IDO、TIGIT）遭遇的临床失败。这也进一步印证了一直以来新药研发的特点“高风险、高投入”，以及可能的“高回报”。

图1.1 创新药生命周期特点

在上述过程中，无论是从技术层面，还是从价值层面，创新药都是在各领域高精尖研究人员的数年投入的前提下而诞生。本稿件，将从药品3大属性“安全、有效、质量可控”中“质量可控”的药学研究方向，进行技术讨论，以呈现IND阶段到NDA阶段，药学的提升过程。

2、IND阶段的药学要求

IND阶段的药学要求，国内注册申报可关注以下指导原则：如《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》（虽然久远，但核心研究内容实际上是确定的）、《I期临床试验用样品的生产质量管理规范》（明确给出了I期样品的要求，从而间接给出I期临床药学要求）、《新药I期临床试验申请技术指南》（核心文件，将在本Part进行重点介绍）、《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》和《化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表（修订版）》（列出具体问题，以供行业避之），以及ICH相关的Q/S/E/M指导原则（范围太广，但必须了解学习）。

现将以2016年~2018年不断完善的《新药I期临床试验申请技术指南》对化药药学研究内容进行总结如下：

➣ 原料药信息

原料药信息，主要相关“生产厂商、制备工艺、结构确证、理化性质、质量控制、稳定性、包装及贮存”，指南要求具体见下表，不在此赘述。

基于项目开发经验，笔者想说，表格中的所有内容看似简单，但在实操过程中均会出现很多问题。比如第1项生产厂商，看似简单，但结合ICH指导原则和M4格式要求，具体职责方面就需要进行明确说明，不能含糊的一概而论。

再比如第2项制备工艺，要知道，工艺是可以无休止的做下去的，那么I期临床对应的制备工艺要做到什么程度？什么程度的制备工艺可以稳定的制备出符合质量标准的API？批次如何分布？批量如何计划？上述问题均无标准答案，且需要根据具体品种进行试验计划。可以说，所有的药学问题，都不仅仅是药学问题，还需要配合项目的背景、已有数据（尤其是非临床-安全性数据）、开发目的，等等，共同研究制定。

表2.1 化药I期临床原料药技术要求

➣ 制剂信息

制剂信息，主要相关“剂型及产品组成、生产厂商名称与地址、生产工艺和工艺控制、质量控制、稳定性、包装和贮存条件”，指南要求具体见下表，不在此赘述。

基于CTD资料经验，对于药学的“P”部分，相对于原料药，多了一章“辅料”的研究；而对于其他，笔者主要想强调一点，就是质量控制中关于降解杂质的初步研究，目前大多数厂家IND阶段的研究貌似略不够，只是进行了简单的杂质比对，并未进行略细致的研究。

表2.2 化药I期临床制剂技术要求

3、I期临床样品制备

除了技术要求外，临床样品的制备要求还可以从另一个角度来阐述IND-NDA阶段的技术要求。药学研究，实际上就是保证物质基础，那么物质基础到底是如何制备出来的？需要在什么环境下制备？这可以参考FDA早年发布/药审中心翻译审核的《Ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范》，相关重点信息摘录如下。

NO1~由于I期临床试验是最开始将研究新药介绍给人体受试者，因此适当的cGMP有助于保证受试者的安全性。指导原则要求采用质量控制（QC）原则（作为cGMP的一部分）以生产Ⅰ期研究药物（即cGMP的阐述和实施均采用规范的科学方法要求），这样可以促进更适合Ⅰ期临床试验的cGMP程序，可改善Ⅰ期研究药物质量，便于启动人体临床试验的期间保护试验受试者。

NO2~Ⅰ期研究药品生产厂商应谨慎考虑如何最大程度地满足cGMP的标准、操作规范和步骤，并符合对特定产品和生产操作的要求。

NO3~建议采用以下步骤确定Ⅰ期研究药品的生产环境：对生产装置（即产品环境、设备、工艺、工作人员、材料）进行综合和系统性评价以鉴别潜在的危险因素；在生产之前和生产期间采取适当的措施以消除或减小潜在的危险因素，从而保证Ⅰ期研究的药品质量。

表3.1 I期临床试验用样品推荐的cGMP要求

（特殊生产状况，共线、生物制品、无菌产品不在此讨论）

国内，对于临床样品的管理，近期由国家药监局出台了一个非常重要的公告，即“药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告”，同时，国家药监局的核查中心编写了《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答，对重点内容和共性问题进行了解释，具体如下。

表3.2 CFDI-临床试验用药品附录10条问答

4、Ⅲ期临床药学研究内容

一般而言，Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富，这决定了进入Ⅲ期临床试验所需提供的药学研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。具体可参照《创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南》进行工作安排，下表对原料药进行列表介绍，同本稿件Part2比较，可明显看到III期临床的药学要求，已经大大细化且纵深严格。

表4.1 原料药III期临床试验药学研究程度

另，通过对比IND申请的药学要求，同时基于项目开发经验，举例解释如下：1）如生产场地这个问题，IND阶段通常在1处符合要求的生产场地进行生产即可，而III期临床试验用样品，其生产很可能相关多个不同的生产场地，所以则进一步强调要明确列出生厂商的名称和完整地址，并且还需列明各生产场所的具体职责。2）再如，指南还建议对起始原料选择的合理性进行说明，提供起始原料供应商、制备路线和简要工艺描述以及控制标准(包括检查项目、分析方法描述和暂定限度）。起始原料的问题无论是IND、还是NDA，都是共性问题，所以也成了III期临床药学的强调内容（虽然是建议，但最好研究的深一些）。3）再再如，有些分析项目的测定方法，此阶段仍可能尚未完全建立，还在不断优化过程中，此时如明确方法参数可能对后续的优化完善产生制约，故不建议明确这些方法参数。但考虑到Ⅲ期临床试验的重要性，为确保临床试验阶段供试样品的稳定一致，建立科学合理的控制方法是必要的前提，特别是针对影响评价产品的关键质量参数所用的分析方法，其测定方法的不同参数会明显影响结果判断时，相对明确的信息则尤为重要。即使后续方法参数发生变化，现阶段的完整信息也为开展必要桥接研究奠定良好的基础。

5、NDA阶段药学研究内容

NDA阶段的药学研究，目前尚无明确的相关指南，具体可参照ICH相关Q系列，以及ICH的M4Q。这里通过M4Q的质量文件，对药学研究进行总体探讨。为更深入的探讨ICH-M4Q对于药学的质量要求，将进一步总结模块3的质量内容，同样以原料药部分进行举例，列表如下。

表5.1 ICH-M4Q-原料药质量部分

（注：原料药深入了解Q8、Q11、Q12）

除以上内容外，在NDA阶段的药学研究，还需要进一步的根据Q8、Q11等质量文件进行研究。

如，ICH-Q8强调：1）申请人应该全面介绍在产品和生产过程的研发中运用到的科学方法和质量风险管理（定义见ICH-Q9）。它首先是用于产品的首次上市申请，在整个产品生命周期中，可根据所获得的新知识进行更新。2）从药品研发和生产经验中所获得的信息和知识为建立设计空间、质量标准和生产控制提供了科学的依据。3）在产品研发和生命周期的管理中，处方和工艺的变更应被视为获取新知识的机会，从而进一步支持设计空间的建立。同样的，从失败的实验中获得的知识也是有用的。设计空间由申报者提出，并送交管理部门审评和批准。在设计空间之内的变动在监管中不被视作变更。4）科学知识可以通过多种方法获得，比如正式实验设计，过程分析技术（PAT）和/或先验知识。而如果能合理地运用质量风险管理原则，那么还可以对这些附加的药品研发试验进行优先排序，以收集相关知识。5）药品研发应至少包括下列要素：确定目标药品质量概况（QTPP），因为这关系到药品的质量、安全性和有效性，需考虑到诸如给药途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容；明确潜在的制剂的关键质量属性（CQA），以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量所用的辅料类型和用量；选择合适的生产工艺；确定控制策略。6）固体口服制剂的CQA主要指那些影响产品纯度、规格、药物释放和稳定性的方面。其它给药系统的CQA还包括更多的产品特定属性，例如吸入剂的气动特性，注射剂的无菌性和透皮贴剂的粘附力。对于原料药、原材料和中间体来说，CQA还包括那些会影响制剂CQA的属性（如，粒径分布，堆密度）。

图5.1 药品研发的不同方法（ICH）

再如，ICH-Q11强调：1）在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略典型的依赖于工艺的可重复性和终产品检验符合已建立的质量标准。在增强的方式中，风险管理和科学知识被更加广泛地用于确定和理解影响关键质量属性（CQAs）的工艺参数及单元操作，并且开发一些合适的控制策略应用于原料药开发的整个生命周期，包括设计空间的建立。2）质量风险管理（QRM，参见ICH-Q9中的表述）可以被用于多种活动中，包括评估生产工艺设计的选择，评估质量属性和生产工艺参数，以及增加日常生产批次的预期质量保证度。可以在工艺开发的早期开展风险评估，并在获得更多知识和更深理解时重复使用。可以使用正式的或非正式的风险管理工具，如公认的工具或内部程序。3）知识管理（参见ICH-Q10中的表述）也有助于生产工艺的开发。在本指导原则中，潜在的信息来源包括先前的知识和开发研究。先前的知识包括已经建立的生物学、化学和工程学原理、技术文献，及已经应用的生产经验。来源于相关的先前知识的数据，包括平台制造，可以用来支持商业工艺开发和加深对科学的理解。4）原料药的关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或特征。当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性。5）工艺验证是工艺在设定参数范围内运行时，能有效地、可重复地运行以制备出符合预定质量标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH-Q7）。工艺验证包括从工艺设计阶段开始、贯穿于整个生产过程中的数据收集和评估，以确立所用工艺能持续生产出合格原料药的科学证据。原料药的生产工艺验证应在其制剂产品上市销售前进行。作为传统工艺验证的替代方法，持续的工艺确认（ICH-Q8）可以用于最初的商业化生产的工艺验证方案中，同样也可用于产品生命周期剩余阶段的生产工艺变更中，以进行持续的改进。

图5.2 可能的控制策略总结实例-化药

6、小结：IND到NDA阶段的药学研究思路

以上，即为创新IND~NDA阶段药学研究的框架及细致内容介绍，中间穿插临床样品的要求、以及III期临床药学研究要求的介绍和讨论。最后，再对创新药的药学研究思路进行简要介绍。

创新药，随着开发进程的不断深入，研究数据将积累的越来越多，药学广度和深度越来越大。不同研究阶段，要充分考虑创新药研发的不确定性和渐进性。如首次IND申请时，评价核心围绕“药理毒理”专业，审评重点是安全性问题；II/III期临床申请中，评价核心是临床专业，审评重点仍然是安全性问题；NDA申请，评价的核心是药学专业和临床专业，药学审评是全面评价药品质量控制体系。

所以，对于药学研究科研人员，在了解不同阶段药学研究的技术要求背景下，更要时刻了解项目进展，明确样品制备的使用方向和目的，以更好的支撑非临床&临床的工作以及部分衔接工作。当然，IND-NDA阶段的CMC看似如上所述，但实际操作起来，每个点都需要建立在强大的理论研究和开发经验之上。正所谓，纸上谈兵终觉浅，绝知此事要躬行！

参考资料：

1.《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》

2.《I期临床试验用样品的生产质量管理规范》

3.《新药I期临床试验申请技术指南》

4.《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》

5.《化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表》

6.《创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南》

7.《《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》

8.《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》

9.ICH指导原则

10.FDA官网指导原则

11.创新药药学研究的基本考虑和问题.CNKI

12.创新药药学研究的特点及技术考虑.CNKI

13.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录的公告

14.《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答