5月9日，科济药业靶向CLDN18.2（Claudin18.2）的CAR-T细胞候选产品CT041的1期期中分析结果发表在Nature Medicine上，CT041针对适应症为CLDN18.2阳性晚期消化道肿瘤，目前确证性2期临床试验已经启动。这一最新临床试验数据的发布也受到了业内极大关注。CLDN18.2是近年来治疗实体瘤的热门靶点。在这篇文章里，药明康德内容团队将介绍关于这个靶点的信息和在研管线。

▲Claudin蛋白结构（图片来源：参考资料[8]）

揭秘CLDN18.2：抗击实体瘤 “新宠”

CLDN（Claudin）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，CLDN的功能是参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。1998年，日本科学家Shoichiro Tsukita博士及其同事最早发现CLDN。CLDN家族包含至少27个成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

2008年，Ganymed公司的创始人、癌症免疫疗法专家Ugur Sahin博士等人发现，在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达。但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中，CLDN18.2却呈现高表达的现象。因此，CLDN18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。

虽然CLDN18.2在实体瘤靶向疗法开发领域具有潜力，但是这一领域的发展进展一直比较缓慢。2016年，Ganymed公司在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了其CLDN18.2靶向单抗zolbetuximab的2b期临床试验结果，以黑马之姿成为当年ASCO年会的最大亮点之一。CLDN18.2这个抗癌靶点也引起了业界广泛的关注。安斯泰来当年以14亿美元收购Ganymed公司，囊获了其核心资产zolbetuximab（曾用名：IMAB362），zolbetuximab也是全球最早进入3期临床研究的靶向CLDN18.2疗法。值得一提的是，Ugur Sahin博士夫妇也是BioNTech公司的创始人。

自CLDN18.2引起关注后，许多公司争相进行靶向CLDN18.2的药物布局。总体而言，大部分CLDN18.2靶向在研药物还处于早期开发阶段。

临床阶段在研疗法概述：多种治疗模式

据不完全统计，目前全球范围内共有24款靶向CLDN18.2的疗法正处于临床开发阶段（包括2款IND申请获批的疗法）。

其中已进入2期、3期临床阶段的疗法有2种，分别是安斯泰来的zolbetuximab以及科济药业的CT-041。

处于1/2期临床阶段的疗法有3种，创胜的TST001、BioNTech的BNT-141和Sotio的SOT102。

17种疗法正进行1期临床试验，值得注意的是这些疗法大多由中国公司开发，信达生物、礼新医药、君实生物更是有多款药物上榜，由此可见中国药企在CLDN18.2这一靶点上的积极布局。另外近日礼新医药以2500万美元首付款、超10亿美元的潜在总金额将LM-302在大中华区和韩国以外的全球开发及商业化权益授权给Turning Point Therapeutics。

作为热门靶点，针对CLDN18.2的在研临床疗法取得的进展备受关注，下面我们首先从临床进度较快的两款疗法zolbetuximab和CT-041说起。

Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制肿瘤细胞增殖。

Zolbetuximab在一项2期临床试验中与一线化疗联用，能够改善CLDN18.2阳性患者的无进展生存期和总生存期（OS）。目前，该疗法正在一项3期临床试验中，评估其对CLDN18.2阳性、转移性或晚期不可切除胃和食管胃结合部腺癌患者疗效。此外，评估zolbetuximab联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨作为CLDN18.2阳性转移性胰腺癌患者一线治疗的疗效和安全性的研究也正在开展。

CT041是一款靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选产品。此前，CT041已经获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌；获欧洲药品管理局（EMA）授予优先药物（PRIME）资格，用于治疗晚期胃癌。

本文开头提到的发表在Nature Medicine上的研究是一项在中国开展、多中心、开放标签的1期临床试验，评估CT041治疗CLDN18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者的安全性、有效性和细胞代谢动力学。结果显示，在37例晚期消化系统肿瘤患者中，CT041整体耐受性良好且安全性风险可控。CT041在消化系统肿瘤患者中的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0%，在胃癌患者中的ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%。

针对CT041，科济药业在中国开展了研究者发起的临床试验、针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的1b期临床试验、针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性2期临床试验，以及在北美启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的1b期临床试验，计划于今年在北美启动关键2期临床试验。

而22款处于1期及IND的临床治疗药物中，单克隆抗体数量最多，有9款；第二位为抗体偶联药物，有6款。同时也有特殊类型的如mRNA、CAR-T细胞疗法、单域抗体以及融合蛋白的出现。适应症集中在胃、胰腺等消化道的实体瘤，其中适应症为胃癌的药物有11款，适应症为胰腺癌的药物有10款。

▲CLDN18.2临床1期疗法类型分布（药明康德内容团队制图，点击可见大图）

▲CLDN18.2临床1期疗法适应症分布（药明康德内容团队制图，点击可见大图）

已经进入临床1/2期的疗法有三款，分别为创胜集团的单克隆抗体TST001，BioNTech的mRNA疗法BNT-141以及Sotio的抗体偶联药物SOT102。其中，值得一提的是目前全球管线中潜在的唯一一款mRNA疗法，BioTech的BNT-141使用了核苷修饰的mRNA设计用于减少免疫原性，以避免免疫反应，并且可以在细胞当中翻译生成靶向CLDN18.2的抗体。该疗法使用靶向肝脏的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，采用静脉给药方式，以确保抗体的全身可用性，延长编码抗体在体内的作用时间。

参考资料：

[1] 重磅 | 科济药业CT041研究者发起试验CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤研究结果在《Nature Medicine》杂志发表. Retrieved May 10, 2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/el8Miuc3_k58JutalJeXaQ

[2] Furuse et al., (1998). Claudin-1 and -2: Novel Integral Membrane Proteins Localizing at Tight Junctions with No Sequence Similarity to Occludin. Journal of Cell Biology, https://doi.org/10.1083/jcb.141.7.1539

[3] Sanada et al., (2006). Down-regulation of the claudin-18 gene, identified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype. The Journal of Pathology, https://doi: 10.1002/path.1922

[4] Singh et al., (2017). Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. Journal of Hematology & Oncology，https://doi.org/10.1186/s13045-017-0473-4

[5] 晚期胃癌治疗走向何方？《自然》子刊绘出精准治疗蓝图. Retrieved April 6, 2022. from

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650004441&idx=1&sn=53e0f41ac778348c5e74d0444bf79ed4

[6] A Study to Assess the Efficacy and Safety of IMAB362 in Combination With Nab-Paclitaxel and Gemcitabine (Nab-P + GEM) as First Line Treatment in Subjects With Claudin 18.2 (CLDN18.2) Positive, Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. Retrieved May 18, 2022. from

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03816163?term=zolbetuximab&draw=2&rank=5

[7] BioNTech. Retrieved May 18, 2022, from https://biontech.de/taxonomy/term/35.

[8] Gunzel, et al., (2013). Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability. Physiological Reviews, https://doi.org/10.1152/physrev.00019.2012

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