文章来源：医药魔方Med

作者：紫苏

4月11日NEJM（The New England Journal of Medicine）在线发表纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗新辅助治疗IB-IIIA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的CheckMate 816研究的无事件生存期（EFS）主要终点结果。研究结果显示，纳武利尤单抗+含铂双药化疗vs.含铂双药化疗的EFS是31.6vs.20.8个月。此前pCR（完全病理缓解）终点结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者pCR是单用化疗患者的10倍（24.0%vs.2.2%），MPR（主要病理缓解率）是单用化疗患者的4倍（36.9%vs.8.9%）。

CheckMate 816研究结果

研究结果表明纳武利尤单抗联合化疗是可切除肺癌新辅助治疗的一种新选择。这促使临床医生重新思考早期NSCLC的治疗模式，也引起各国专家对早期NSCLC新辅助最佳管理模式的积极讨论。4月17日，JTO（Journal of Thoracic Oncology）就化疗+PD-1/PD-L1是否应该成为NSCLC新辅助治疗的首选继续展开辩论，让我们在此一起来看看国外不同专家的观点。

正方观点：化疗+PD-1/PD-L1应该成为NSCLC新辅助治疗的首选

正方辩手：Samuel Rosner教授和Patrick M. Forde教授

正方论据：

1、早期肺癌的治疗仍存在未满足临床需求

即使接受根治手术后，仍有超过20%的I期、50%的II期和60%的IIIA期NSCLC患者生存期不超过5年。而且在手术切除的患者中，远处转移风险甚至可能大于局部复发风险，这突出了早期NSCLC患者需要更早更好的全身控制。增加新辅助/辅助化疗相比单纯手术对早期NSCLC患者的5年生存率也只提高了不到5%，2018年诊断为II期NSCLC的患者的标准治疗与2008年相比基本没有变化。这远远低于过去十年免疫治疗发展带来预期，突出在早期肺癌中存在明显未满足的治疗需求。

2、免疫检查点抑制剂在辅助治疗中疗效显著

2021年10月，FDA基于IMpower010研究结果批准阿替利珠单抗（Atezolizumab）用于PD-L1 TC≥1%的接受完全手术切除或铂类药物治疗后的早期NSCLC患者的辅助治疗。结果显示对于手术切除的II-IIIA期NSCLC患者，辅助化疗后继续进行阿替利珠单抗治疗与最佳支持治疗（BSC）相比能够显著延长无癌生存期，复发或死亡风险降低21%；PD-L1 TC≥1%的患者获益更大，复发或死亡风险降低34%。尽管治疗组中的大部分获益是有PDL1高表达人群（PD-L1 TC≥50%）驱动的，对于PD-L1 TC<1%和1-49%的患者，阿替利珠单抗没有表现出具有统计学意义的改善。但这还是给早期NSCLC患者带来兴奋和希望。

3、新辅助免疫治疗可能比辅助免疫治疗效果更好

早在2016年就有专家根据临床前小鼠模型研究的结果证明新辅助免疫治疗较辅助免疫治疗显著提高消除转移肿瘤病灶的疗效。后续还有研究证实新辅助阻断PD-L1通路增强系统性抗肿瘤T细胞的潜在机制。阻断PD-1可导致肿瘤微环境内的肿瘤特异性T细胞克隆“原位”扩增，这种扩增和激活很大程度上受PD-L1和PD-L2表达的树突状细胞的驱动。传统新辅助化疗力求缩小肿瘤病灶，获得术前降期的目的，而新辅助免疫疗法旨在增强机体对肿瘤抗原的全身免疫力，消除微转移肿瘤病灶。与原发性肿瘤切除后仅针对微转移病灶的辅助治疗相反，免疫新辅助疗法可利用原发性肿瘤中更高水平的内源性肿瘤抗原来增强T细胞的启动。所以从机制上来说，早期肿瘤患者的免疫系统相对完好，免疫治疗可以杀伤肿瘤细胞、消除微转移灶，获得术前降期，降低术后复发，为后续治疗创造了条件。

4、免疫联合化疗新辅助治疗疗效显著且安全性可控。

疗效方面，从阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂在ⅠB-ⅢA期可手术NSCLC首次新辅助治疗的II期试验得到积极结果开始，到度伐利尤单抗（Durvalumab）开展SAKK 16/14 II期试验和纳武利尤单抗的NADIM II期试验，以及第一个III期试验CheckMate 816的优效试验结果都证明了免疫联合化疗新辅助治疗疗效是确切的。

在毒性方面，阿替利珠单抗II期试验中3-5级不良事件主要归因于化疗，50%的患者发生中性粒细胞减少。CheckMate 816中纳武利尤单抗化疗联合化疗未增加TRAE，未导致治疗相关死亡，而化疗组有3例。此外从手术角度看，与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗组接受手术的患者比例更高（83%vs.75%），表明纳武利尤单抗联合化疗提高了手术的可能性。与此同时，纳武利尤单抗联合化疗组的肿瘤完全切除（R0）率也比单用化疗组更高（83%vs.78%）。

其实纳武利尤单抗也做过免疫双药的探索，但是安全性不理想。Joshua E Reuss等人发表研究结果显示纳武利尤单抗+ipilimumab新辅助治疗的I/II期研究的安全性结果显示67%患者出现治疗相关不良反应（TRAE），33%为3级或以上。Tina Cascone等人发表研究结果显示纳武利尤单抗+ipilimumab对比纳武利尤单抗单药新辅助治疗的II期研究的安全性结果显示纳武利尤单抗+ipilimumab组3-5级TRAE的发生率为10%，纳武利尤单抗单药为13%。这些安全性信号表明新辅助免疫双药的方案还需进一步研究以确定最有可能获益的患者人群。

5、未来将有更多临床试验可以验证新辅助免疫治疗病理缓解和生存期之间的相关性。

最后还有一个有争议的点是早期NSCLC 新辅助免疫治疗疗效评估主要依赖于病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR，定义为术后标本中残余存活肿瘤细胞在肿瘤床中的占比小于等于10%），但它们是否就是可靠的替代指标呢？还是应该使用EFS、DFS和OS这样更确定的终点指标呢？这一点我们可以回看新辅助化疗的历史数据。其实新辅助化疗后pCR的改善与生存期结果相关的数据此前就已有报道。而且现在有越来越多的新辅助免疫治疗的试验在进行，病理缓解和生存期之间的相关性在未来有足够的数据可以验证，CheckMate 816 EFS的最近结果也正好证明了这一点。还有新辅助免疫治疗疗效的潜在机制和新辅助免疫联合化疗试验的综合中期结果都是鼓励临床医生和患者选择新辅助免疫联合化疗的信心。

总结陈词：综上可述，为了给早期NSCLC患者更早更好的全身控制，新辅助免疫联合化疗有潜在的生物学机制，良好的疗效以及可控的不良反应，化疗+PD-1/PD-L1应该成为NSCLC新辅助治疗的首选。

反方观点：化疗+PD-1/PD-L1不应该成为NSCLC新辅助治疗的首选

反方辩手：Lizza E. L. Hendriks教授、Jordi Remon教授和Martin Reck教授

反方论据：

1、MPR评估不能很好地评估免疫联合化疗治疗的疗效

虽然新辅助免疫和化疗联合的病理学和统计学结果似乎具有临床意义，但在我们选择该策略作为治疗标准还有几个问题需要解决。首先就是MPR现被用作新辅助治疗中生存期的替代指标，虽然在新辅助化疗时代对MPR与生存期的相关性进行过验证。但是，与单纯化疗后的瘤床充满坏死和纤维化的表现不同，免疫联合化疗后的瘤床坏死更少而纤维化更多，这时候就很难去解释MPR的结果。因此，标准规范MPR的定义并统一标准使用MPR的评估非常重要，因为MPR具有预后意义，并关乎那些新辅助免疫联合化疗未达到MPR患者的治疗决策。

2、MPR和pCR率可能不足以用于批准新辅助免疫联合化疗

目前，卫生部门认为DFS才是批准辅助免疫治疗实体瘤公认的主要终点。FDA也是基于IMpower010试验中DFS的改善批准了阿替利珠单抗的辅助治疗。而对于新辅助免疫联合化疗与单纯化疗相比，pCR和MPR中的病理改善比例最佳应该是多少尚未达成共识。此外在KEYNOTE 522试验中观察到即使两组之间的pCR率差异很大，FDA也只允许在共同终点EFS达到时才批准帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案。这可能表明，即使在新辅助治疗背景下，为了批准全身性治疗方案，DFS是比病理学参数更客观的终点。最后还有一点不能忽略的是早期NSCLC的最终目标应该是OS，遗憾的是目前进行的几项探索新辅助免疫联合化疗III期RCT很少有将OS作为共同主要终点的。

3、新辅助免疫联合化疗治疗患者人群的选择还未能确定

还有一个问题是就算新辅助免疫联合化疗是一种潜在的治疗方案，我们现在也没有任何除临床分期以外的患者选择标准。在新辅助治疗背景下，迫切需要指导临床决策的生物标志物，但目前并没有很好能用于临床实践的生物标志物。在用PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）作为生物标志物时均出现报告不一致的信号，使用“肿瘤微环境”标签的参数也还需要更多的数据支持。最后，为了确诊NSCLC排除如EGFR、ALK突变等不适合免疫治疗的患者，在开始免疫和化疗前有必要进行充分的基线组织活检。然而，在现实生活中，将近一半的患者在没有术前诊断的情况下进行手术。

4、最佳新辅助治疗策略还未明确

如今，关于新辅助治疗应该进行几个周期？新辅助免疫单药是不是比联合更合适？这些问题都还没有达成明确共识，不应急于定下新辅助治疗标准。

5、新辅助免疫联合化疗还只是在RCT阶段，是否在现实中可行还未可知

RCT是证明新肿瘤策略疗效的金标准，然而只有不到10%的癌症患者被纳入临床试验。因此，RCT显示的疗效与临床实践中全身治疗的有效性之间可能存在差距。根据美国国家癌症数据库最新数据，在35134例确定的NSCLC患者中，18684例接受单纯手术，1154例接受手术联合新辅助化疗(3.3%)，15296例接受手术联合辅助化疗。如果新辅助免疫联合化疗成为标准治疗，应该能反应在现实实践中。最后新辅助免疫联合化疗期间因药物相关不良事件的发生可能导致手术延迟，甚至失去手术选择，这些比例到底有多少，应该在RCT和真实世界中详细报告。

总结陈词：虽然CheckMate 816的试验结果很有前景，但是仍有很多问题是没有明确的，还需要更多的工作和证据支持，所以化疗+PD-1/PD-L1还不应该成为NSCLC新辅助治疗的首选。

参考文献：

[1]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer [published online ahead of print, 2022 Apr 11]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2202170. doi:10.1056/NEJMoa2202170

[2]Rosner S, Forde PM. Chemotherapy + PD-1/PD-L1 Blockade Should Be the Preferred Option in the Neoadjuvant Therapy of NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;17(4):503-509. doi:10.1016/j.jtho.2022.02.007

[3]Hendriks LEL, Remon J, Reck M. Chemotherapy + PD-1/PD-L1 Blockade Should Not Be the Preferred Option in the Neoadjuvant Therapy of NSCLC. J Thorac Oncol. 2022;17(4):499-502. oi:10.1016/j.jtho.2021.11.024