撰文：南方医科大学 Mie

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

很多人都听说过CAR-T免疫细胞疗法，当前已有多种CAR-T细胞疗法产品上市，其临床疗效也是值得肯定的！

CAR-T免疫细胞治疗被称作为抗癌的里程碑，不过目前并不是所有血液系统恶性肿瘤患者都适合接受这种疗法，比如患者可能没有足够数量的自体T细胞用来获取治疗所需剂量的CAR-T细胞。另外，除了部分血液肿瘤，CAR-T细胞疗法在更多的肿瘤领域包括实体瘤治疗领域仍然有待突破。

因此，对于免疫细胞治疗癌症，科学家们仍在不断挖掘新的治疗方案。近年来，CAR-NK免疫细胞治疗作为一种新的策略，被广泛关注。

近日，Targeted Therapies in Oncology上发表了《CAR NK-Cell Therapy Is Quickly Growing in Immunotherapy》一文^[1]，系统介绍、总结了CAR-NK细胞疗法作为一种新型细胞抗癌疗法所取得的成果及未来面临的挑战。今天我们就一起来看看这种新的抗癌武器有哪些潜力，会给癌症的治疗带来哪些新突破？

01 CAR-NK细胞疗法及其优势

NK细胞是免疫系统的第一道防线，具有细胞毒性效应，能自发杀伤肿瘤细胞和病原体，并参与机体的抗肿瘤免疫监视和免疫应答。

当前共有两种NK细胞治疗方式：一种是直接利用未修饰的NK细胞作为癌症疗法；另一种则是利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构的CAR-NK细胞疗法，这种方式可以降低NK细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害。

目前各国研究者更专注于第二种NK细胞治疗方式——CAR-NK细胞疗法。

相比于CAR-T细胞，CAR-NK细胞有着一些优点：无需严格的HLA（人白细胞抗原）匹配、不会引起移植物抗宿主病、不会出现明显的免疫排斥反应、肿瘤细胞逃脱杀伤的可能性低、在实体瘤治疗领域更具有优势等。

02 CAR-NK细胞疗法的效果及安全性

MD安德森癌症中心在《新英格兰医学杂志》上公布了CAR-NK细胞治疗11名复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）或慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的I/IIa期试验数据^[2]。

在这11位患者中，8位患者（73％）对治疗有反应，其中7位患者在治疗后得到了完全缓解，意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。大多数患者在接受细胞输注后30天内反应明显，疗效逐渐显现，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。患者在接受治疗以及随访过程中均未出现严重不良事件，证明了CAR-N细胞输注的安全性。

来自文献2 对 CAR-NK 治疗和缓解后治疗的临床反应。

另外，一种多抗原靶向、多能干细胞衍生的、现成的抗 CD19 CAR-NK 细胞疗法——FT596已获得FDA批准进入临床试验。2021年，临床阶段生物制药公司Fate Therapeutics公布了此产品的I期临床试验的中期数据^[3]。FT596单剂量递增队列2和3的14名患者中有10名得到了缓解，其中7名患者获得完全缓解，在治疗以及随访过程中患者没有出现严重的不良事件，证实了FT596产品的初步临床疗效。

03 CAR-NK细胞疗法的现状及挑战

NK细胞有着独特的抗肿瘤反应，能够不受MHC限制、能够产生细胞因子和免疫记忆等，使其成为抗肿瘤药物研究热点之一。当前研究已证实CAR-NK细胞疗法对某些癌症患者具有良好的安全性以及初步疗效。但因为NK 细胞数量有限、寿命只有1-2周，且在没有细胞因子支持的情况下，注入的细胞不会在供体中持续存在，因此如何获得足够数量的NK细胞、如何延长NK细胞疗法疗效持续性是急需攻破的难题。

CAR-NK细胞疗法临床研究进展明显，已经有多项相关临床管线在开展，但是这种疗法的制备工艺比较复杂，整个细胞制造过程质量控制对后期的疗效有着重要的影响，未来对于这一疗法的制备也将是需要攻克的难题。

参考文献

[1]https://www.targetedonc.com/view/car-nk-cell-therapy-is-quickly-growing-in-immunotherapy

[2] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32023374/

[3]https://www.biospace.com/article/releases/fate-therapeutics-announces-positive-interim-clinical-data-from-its-ft596-and-ft516-off-the-shelf-ipsc-derived-nk-cell-programs-for-b-cell-lymphoma/