能否顺利纳入美国医保还未尘埃落定，渤健的Aduhelm前途再次蒙上一层阴影。

作为渤健的阿尔茨海默病联盟合作伙伴，卫材日前提出修订双方的合作协议，不再与渤健分享Aduhelm的销售利润并共同承担损失，同时渤健将独立负责Aduhelm的开发决策和商业化。

虽然头戴“20年来首个FDA批准的阿尔茨海默症新药”光环，但是自去年6月上市以来，围绕渤健的抗淀粉样蛋白抗体Aduhelm的争论就从未停止过。

上市后的销售一直不尽如人意，监管和医保准入方面也屡遭挫折，如今合作伙伴提出修订协议，显然渤健和Aduhelm又被推到了风口浪尖……

01

上市9个月，安全性争议不断

安全性问题是Aduhelm面临的最大争议。

依靠FDA的“加速审评”政策，Aduhelm被批准用于治疗阿尔茨海默病，但这一动作在上市时就遭到了FDA咨询委员会成员的强烈反对。

FDA咨询委员会成员对FDA在“作为Aduhelm作用机理的‘Aβ’假说，用于治疗阿尔茨海默症的证据还不充分的情况下便对其放行”表示出了压倒性的反对。咨询委员会成员对FDA这种危险的操作感到震惊和失望，甚至出现了3位咨询委员会专家接连辞职以示抗议的情况。

或许是因为对Aduhelm的争议声太大，2021年7月，获批仅1个月的Aduhelm，收到了FDA缩小适用人群范围和使用方法的决定，将适应证修改为用于治疗轻症AD患者。获批仅仅一个月就被缩小适用人群，让原本就备受争议的Aduhelm再度陷入尴尬。

事实上，Aduhelm接连出现的安全性问题也验证了咨询委员会专家的担心并非空穴来风。

从渤健2021年公布的数据来看，接受高剂量Aduhelm治疗的患者中，约35%的患者出现 ARIA 相关的大脑水肿，约18%~22.7%的患者出现ARIA相关的微出血。2021年11月，JAMA Neurology期刊论文指出：两项大型III期临床试验表明，超过40%的患者在接受Aduhelm治疗后出现了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）问题，其中又有约1/4出现了相关症状。另有统计显示，仅2021年第四季度，在427名接受Aduhelm治疗的患者中，至少有3人死亡。

据FDA病例汇总报告，Aduhelm最常见的不良反应（至少10%，与安慰剂相比发生率更高）有ARIA-水肿、头痛、ARIA-H微出血、ARIA-H表浅铁质沉着症和跌倒。

不断增加的安全性风险，不仅让医生开具处方时更加谨慎，也让Aduhelm走向全球市场之路受阻。Aduhelm此前已遭到欧盟和日本药品监管部门的拒绝，监管部门表示“尚未有足够的数据支持他们批准这款药物上市。”

02

为进医保，上市半年已降价50%

上市之路遇阻，能否顺利被美国联邦医疗保险（Medicare）覆盖也让渤健“头疼”。

美国联邦医疗保险主要覆盖群体为65岁以上的美国人以及不足65岁的残障人士。因此，能否顺利进入联邦医疗保险的覆盖名单，对Aduhelm进入美国市场后的前景至关重要。同时，Medicare还影响着私营医保、医生、医院对Aduhelm的考量。公开报道显示，Medicare对某种药物的的决定，是很多私营医保供应商决定是否覆盖某种药物的重要参考，甚至影响着医院、医生是否开出相关药物的处方。

今年1月，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布，Aduhelm将仅在医学中心或医院门诊开展的临床试验中被医保覆盖，并且适用人群被限定为患有轻度认知障碍/痴呆症，以及脑内存在淀粉样蛋白斑块的患者。此外，CMS强调，临床试验中患者的多样性必须要能代表全国AD患者的人群特征。

此前，为了增加获得美国联邦医保纳入的概率，渤健在去年12月20日将定价削减50%至每个疗程2.82万美元。对于这个意料之外的限制，渤健指责医保“否认阿尔茨海默症患者每天都在承受的重压”，且“排除了几乎所有可能受益于这款药物的人群”，让许多患者的病情加重并可能错过用药的机会。

CMS的支持者赞赏此举是回击FDA的明智之举。宾夕法尼亚大学生物伦理学教授Holly Fernandez Lynch表示CMS做出了正确的决定，“这是对FDA的强力回击。”消费者倡导组织Public Citizen在一份声明对CMS的决定表示赞赏，认为这是明智的。

反对者则谴责着CMS加剧着不平等。阿尔茨海默症协会首席执行官Harry Johns在一份声明表示，“采用这种方法将只有那些有机会进入研究机构的人才能获得治疗，这加剧并造成了进一步的健康不平等。”

对于争议，CMS表示草案基于对Aduhelm益处和风险的分析。CMS首席医疗官、临床标准和质量中心主任在一份声明中称，“虽然这种治疗可能有前景，但也有可能对患者造成伤害，包括头痛、头晕、跌倒以及其他潜在的严重并发症，如脑出血。”截至目前，关于Aduhelm是否纳入美国医保的草案还在“征求意见”阶段，CMS将于4月11日公布最终决定。

值得注意的是，如果该草案获得通过，将不仅适用于渤健的 Aduhelm，还适用于其他在开发中的AD药物，包括礼来的donanemab、卫材的lecanemab 、罗氏的gantenerumab等。

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“钱”景不明，渤健裁员、卫材“撤退”

对Aduhelm安全性的质疑，直接反应在了惨淡的销售业绩上。

2021年第三季度，Aduhelm的销售额30万美元，仅仅是渤健1400万美元销售预期目标的2%。渤健为了增加Aduhelm被美国联邦医保纳入的概率，在去年12月底将Aduhelm定价下调50%，而这距离Aduhelm上市刚刚过去半年。渤健2021年财报数据显示，Aduhelm的2021年全年营收仅为300万美元，远不及预期。

尤其在CMS宣布限制医保覆盖范围后，渤健美国市场准入和报销副总裁Brendan Manquin曾预测，如果该草案顺利通过，未来几年内可能最多只有2000名患者使用Aduhelm进行治疗。“Aduhelm在2022年对公司业绩贡献将‘非常小’”渤健此前表示。

在业绩不佳、前景不明的情况下，渤健在今年3月启动了裁员计划。根据STAT News的报道，渤健在3月初向美国部分员工通知：可能裁掉约10%员工。这一内部成本削减计划裁员1000人，从而节省高达7.5亿美元的资金。此前，渤健首席研发官AlfredSandrock也在2021年底因被迫承担Aduhelm相关争议的责任而离职。

而作为开发多款阿尔茨海默症药物的合作伙伴，卫材也在近日修订了与渤健的阿尔茨海默病联盟合作协议，从变更内容来看，似乎更是提前放弃了Aduhelm。

新的协议显示，自2023年1月1日起，卫材将从渤健获得基于净销售额的分层版税，而之前卫材是与渤健分享Aduhelm的销售利润并共同承担损失。另外，卫材的销售分成比例最低为2%，并逐步递增，当年Aduhelm销售额超过10亿美元后，卫材可以获得的分成比例可以达到8%。同时即刻生效的是，渤健自3月14日起将独立负责Aduhelm的开发决策和商业化。

除了Aduhelm外，卫材与渤健还正在合作开发多款阿尔茨海默症药物，其中与Aduhelm作用原理类似的lecanemab已经在2021年底进入FDA“快速审批通道”。在最新的协议中，对于lecanemab，渤健与卫材的全球合作基本保持不变，仍由卫材主导lecanemab在全球的开发和注册，双方共同负责lecanemab的商业化推广，而卫材保有最终决策权。两家公司共同承担lecanemab的开发成本，lecanemab的商业销售业绩由卫材负责报告，渤健的财务数据只体现其共享的50%利润或损失。只不过，这一协议的时长由5年延长至10年。

04

再次掀起全球AD研发热潮

即使获批上市9个月来安全性问题频发、即使渤健和卫材的合作生变让Aduhelm更加前途未卜、即使美国本土市场以外地区都对Aduhelm说不，即使AD治疗药物研发失败率高达99.6%。作为时隔20年后FDA批准的又一款阿尔茨海默症新药，Aduhelm的上市再次点燃了全球医药研发产业对AD研发的热情与希望。

业内预计2022年还会有两款抗淀粉样蛋白抗体问世。除lecanemab外，礼来开发的Donanemab单抗同样是以%u3B2-淀粉样蛋白（A%u3B2）为靶点的靶向药。据悉，礼来正在完成Donanemab的提交，并希望在2023年获得确证性试验证据。

渤健和礼来之外，全球前10大MNC在神经系统疾病领域均有布局。其中，罗氏的Gantenerumab已于去年10月获得FDA突破性疗法认定，同样有望于2022年获批。

此外，2021年12月，FDA授予口服小分子药物Varoglutamstat（PQ912、SIM0408）快速通道资格，用于治疗早期阿尔茨海默症。Varoglutamstat是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶（QPCT）的口服小分子抑制剂，是当前阿尔茨海默症药物开发中颇具前景的疗法之一，已在全球推进至临床IIb期开发阶段。

数据显示，我国现有阿尔茨海默症患者超过1000万人。国内药企关于阿尔茨海默症的研发也从未停止。除了同样备受争议的“九期一”外，国内目前还未有真正意义上可减缓阿尔茨海默症病情的药物上市。在研发方面，恒瑞的SHR-1707是国内首个申报临床的Aβ抗体。去年3月，恒瑞的SHR-1707的临床试验申请获得NMPA的默示许可，用于治疗阿尔茨海默病。而恒瑞对阿尔茨海默症的研究，或许从2015年便开始了。从专利申请时间来看，恒瑞至少2019年7月前就已经开始布局阿尔茨海默病的药物研发。一般情况下，在新药临床试验申请（IND）前，需要经历临床前研究阶段，此阶段包括研究开发和临床前实验两部分，一般需要耗费（4~7年）。如果是跟随靶点，由于不涉及靶点发现，时间会缩短。以此推算，有专家表示，恒瑞最早可能在2015年左右就开始了研究。

不只是恒瑞，石药、中国医疗集团、四环医药、绿叶制药、先声药业等也都加入了阿尔茨海默病研发的队伍。

自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，阿尔茨海默症在人类的疾病谱中已经存在了115年。不论是九期一还是Aduhelm，虽然学术界对这它们存在一些争议，但新药的面世一方面让阿尔茨海默症的患者看到了些许希望，同时也给阿尔茨海默症药物研发的前景增添了一丝曙光。随着全球范围内围绕这一疾病的研发进一步开展，我们相信未来阿尔茨海默症领域将涌现出更多的研究视角与创新的治疗方案。