文丨小药丸

KRAS基因是人类癌症中最常见的癌症驱动基因之一，与包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、白血病等在内的诸多常见癌症相关，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点。

通常，携带KRAS突变的患者，对靶向治疗药物没有效果或者效果很差，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变面前遭遇了滑铁卢。常见的EGFR突变阳性肺癌患者使用EGFR靶向治疗药物厄洛替尼可以获得60%的反应率，但是对于同时携带KRAS突变的患者，反应率会骤然下降到5%以下。

令人失望的是，鉴于KRAS蛋白的特殊结构，从这一靶点发现之后的近40年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，KRAS一度被认为是不可成药靶点。

安进Sotorasib获批上市 打破KRAS不可成药性

2021年5月底，由安进公司开发的Sotorasib经FDA加速批准上市，商品名为Lumakras，适用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌患者。据悉，这款创新药物能够与KRAS G12C结合，将蛋白质锁定在非活性状态，防止其发送驱动不受控制的细胞生长信号。作为全球首款KRAS靶向治疗药物，Sotorasib的获批上市攻破了这种不可成药靶点的堡垒，将给无数携带KRAS突变的癌症患者带来生存的新希望!

FDA对于Sotorasib的上市批准基于一项名为CodeBreaK 100的Ⅱ期临床试验。发表于国际知名医学杂志《新英格兰医学杂志(NEJM)》上的试验结果（NCT03600883）显示，126 名 KRAS G12C 突变的患者中，客观缓解率达到了37.1%，疾病控制率为80.6%，中位总生存期达到了12.5个月，缓解效果快且持久，同时未发现新的安全性问题。

2022 年 1 月，继美国之外，Sotorasib先后在日本和欧洲获批上市，适应症为治疗 KRAS G12C 突变阳性、不可切除、晚期和/或复发性非小细胞肺癌。

百济神州将Sotorasib引入中国市场

2019年11月，百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作，涉及到共同开发包括Sotorasib等在内的多款药物疗法。2020年7月，百济神州国内递交了这款药物的临床试验申请，已获准临床；2021年1月中旬，CDE官方网站显示，安进/百济神州共同申报的KRAS G12C抑制剂AMG 510(Sotorasib)被纳入拟突破性治疗品种，拟定适应症为携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

国内在研KRAS 靶向药物开发概览

据统计，目前国内共有 24 个KRAS 靶向药物在研项目，涉及到的本土制药企业包括了再鼎医药、信达生物、贝达药业等10家，大部分在研项目均处于临床前开发阶段。

其中，进度最快的是再鼎医药的 Adagrasib，处于Ⅲ期临床阶段，开发适应症为结直肠癌，该药物系再鼎医药从Mirati Therapeutics公司引进的一款研究性、高选择性的口服小分子KRASG12C抑制剂；诺华制药的JDQ443、信达生物的GF-105、加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553均处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段。

资料来源：西南证券

另外还有4项在研药物处于Ⅰ期临床阶段，包括了璎黎药业的YL-15293、贝达药业的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255及勤浩医药的GH35，开发适应症均为实体瘤。值得一提的是，上述国内在研的这些药物均以KRAS G12C为靶点。