人工智能（AI）具有改变药物发现的潜力。在过去几年中，通过技术进步，如使用神经网络来设计分子和应用知识图谱来理解靶点生物学，AI赋能的药物发现得到大幅发展。

一些AI-native药物发现公司已将药物分子推进到临床试验。此外，许多老牌制药公司已经与AI公司建立了合作伙伴关系以探索这项技术。尽管取得了这些进展，但AI在药物发现方面仍处于早期阶段，关于其影响和未来潜力还有许多悬而未决的问题。

AI在药物发现中展现了创造价值的几个方面，包括更高的生产率（更快的速度和/或更低的成本）、更广泛的分子多样性和临床成功率的改善。2月7日，一篇发表在Nature Reviews Drug Discovery的文章，使用公开数据分析了AI在这些方面的影响。文章主要关注了小分子药物的发现，因为AI方法在该领域相对更成熟。

AI药物发现公司的管线增长

文章重点分析了以AI为药物发现策略核心的24家AI-native药物发现公司。对于其中20家，作者使用公共数据库重建了它们在2010和2021之间的管线。在这段时间里，AI药物发现公司的管线快速增长，平均年增长率约为36%。这主要是由发现和临床前阶段的资产及项目驱动的（图1a），反映了AI-native公司仍处于早期研发阶段的性质。这20家AI公司的合并管线包含约160个已披露的发现和临床前项目，以及约15项临床开发项目。

图1 | 随着时间的推移，年度研发项目的数量显示了AI赋能药物发现的增长。A） AI-native药物发现公司；B）相比之下，排名前20位的制药公司。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

相比之下，前20家制药公司的合并内部开发管线包含约330项披露的发现和临床前项目，以及约430项在I期临床开发的项目（使用相同的公共数据源，不包括合作项目；图1b）。因此，这20家AI药物发现公司似乎拥有相当于全球20大药企内部发现和临床前阶段项目数50%的管线数目。即使假设制药公司发现和临床前项目的报告不足，而AI公司项目的报告过高，这仍是令人印象深刻的对比。然而，有多少AI赋能的临床前项目进入临床试验阶段，以及AI衍生项目在临床试验中的成功率还有待观察。

AI药物发现公司的管线组成

对24家AI-native药物发现公司在治疗领域和靶点类别方面的现有管线进一步分析显示，只有大约1/4的AI赋能的研发项目可以获得详细的靶点信息，但对这部分数据集的分析表明，AI-native药物发现公司通常专注于已确定的靶点类别（图2a）。例如，AI公司公开的所有靶点中有60%以上是激酶等蛋白酶，G蛋白偶联受体等其他知名药物靶点类别也占很大比例。

图2 | AI药物发现公司专注于已确定的靶点类别和治疗领域。AI-native公司报告项目以及TOP 20制药公司内部发现项目的靶点类别（a）和治疗领域（b）。（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

这种对已验证靶点的倾向可能是由多个因素驱动的，包括AI公司希望通过专注于已验证生物学的靶点来降低内部管线的风险，证明其技术平台的可行性，并解决重要挑战，例如具有丰富数据（通常包括结构信息）的表征良好靶点的选择性问题。相比之下，排名前20的制药公司往往拥有平衡新兴和已验证靶点类别的管线（图2a）。

尽管有这些趋势，但仍有一些用于新靶点（包括蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2、DNA解旋酶WRN和副半胱天冬酶MALT1）的潜在first-in-class AI 衍生化合物。AI 衍生化合物是首批用于人体试验或用于支持IND申报研究的化合物之一。

就治疗领域而言，大多数已披露的AI发现项目都位于肿瘤学和中枢神经系统领域，这可能是由于高度未满足的医疗需求和许多表征良好的靶点（图2b）。

AI衍生分子的化学结构和特征

关于AI衍生项目的化学结构公开数据目前有限。因此，系统的统计分析在目前尚不可行。然而，对一些公开数据的例子进行分析可以一窥未来。

其中一个例子就是TYK2抑制剂。TYK2是Janus激酶（JAK）家族的成员，该家族有多种现有抑制剂，包括10种已上市产品。这些分子的一个共同问题是它们对单一JAK异构体的选择性有限，这会影响它们的安全性。AI赋能的发现工作最近发现了一种具有新型变构作用模式的项目，与JAK家族的其他成员相比，该项目对TYK2的选择性至少高20倍，因此可能具有更好的安全性。

有趣的是，当比较AI衍生的TYK2选择性抑制剂与传统策略开发的化学空间上选择性更低的JAK抑制剂时，作者们没有观察到显著差异（图3a）。相反，AI衍生的TYK2选择性抑制剂似乎扩展到了已有JAK抑制剂较少覆盖的化学空间。

图3 | 部分AI衍生项目的化学空间分析（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

一些针对血清素受体的项目数据也已披露。在这里，AI赋能的发现产生了与传统策略发现相当的分子。两种针对血清素受体的AI衍生小分子（一种5-HT1A激动剂和一种双特异性 5-HT1A 激动剂和5-HT2A拮抗剂）最近进入临床。基于专利中公布结构的化学空间分析表明，这些分子占据的化学空间与之前公布的药物相似（图3b，c）。

总之，这些例子表明，AI赋能的策略可以发现与传统策略发现工作相当的分子，并有可能探索邻近的化学空间。

AI衍生分子的开发速度

AI赋能药物发现的最大希望之一是加速发现时间线——例如，快速的靶点识别和验证，或更少更快的分子设计和优化周期。

使用公开可用的数据估量发现时间线非常困难，但作者们根据专利、出版物和公告的时间发现，在不到4年的时间内，多个AI赋能项目完成了整个发现和临床前过程（图4）。这一数据与业界5到6年的历史时间线相比是有利的，而且考虑到AI仍处于探索阶段，随着AI公司的成熟，可能会进一步加速。

图4 | 部分AI赋能发现项目的临床前开发速度（虚线为业界从target-to-hit到临床试验开始的平均值）（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

结论与展望

药物发现是一个多维度、多步骤的搜索和优化问题。AI凭借其强大的新工具解决复杂问题,有可能在大幅改善这一过程中发挥重要作用。早期迹象表明，一股快速逼近的、AI推动的浪潮有可能从根本上改变药物发现。

然而，AI对不同维度的影响是不同的。首先，早期发现效率和生产率提高的迹象已显现。AI公司大多成立于不到10年，其临床前产量却已在TOP 20制药公司中占有相当大的比例。作者们还发现了药物开发加速的初步证据。至于其他方面，现在下结论还为时过早。例如，目前很难评估其对成本的影响，尽管作者们相信在研发中系统地扩展AI可以大大改进成本。不过，最重要的是AI的发现浪潮是否会持续，并转化为临床成功的更好的药物，这些还有待观察。

如果真的取得成功，AI赋能的药物发现将改变药物研发的游戏规则，尤其是小分子药物发现，有可能让它“赶上”通常具有更快开发速度的其他药物模式，如单克隆抗体。这将影响研究和发现机构的组织和管理方式，以充分挖掘AI的潜力。

参考资料：

Madura K.P. Jayatunga et al. AI in small-molecule drug discovery: a coming wave? Nature Reviews Drug Discovery.2022