2022年2月10日，一个属于中国医药人的“不眠之夜”。

美国东部时间上午10点至下午3点，也就是北京时间今晚11点至凌晨4点，FDA 的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）即将召开会议，讨论信迪利单抗的首个美国上市申请（BLA 761222）。

近几日，国外诸多医药专业媒体Endpoints News、STAT、Biocentury陆续发布头条报道对此讨论，将全世界的目光聚焦到这一事件的结果等待及其对中国创新药出海的潜在深远影响上。

虽然业内对于信迪利单抗这次赢得ODAC投票支持并在美获批大多数“不抱期望”。但靴子最终落地之前，当前更为重要的可能是去充分理解背后的规则、策略和做法。

此前，医药魔方Med曾撰文介绍肿瘤药物咨询委员会（ODAC）在FDA审评中的作用。简而言之，FDA会“充分采纳”ODAC的建议，但后者的建议并不具有法律约束力。出于多种原因，BLA申请可能会提交给 ODAC，但可以肯定的是，其中最主要的原因是FDA 希望在公众面前阐明规则。

也就是说，无论今晚ODAC投票结果如何，FDA 的想法要到下周二公布 adcomm简报文件时才能知道。FDA权威官员Pazdur对中国PD1的态度为何“大变脸”？国产PD-(L)1出海还有希望吗？价格因素影响几何？FDA重点关注哪些问题？......

下文结合近日事件相关的FDA公开材料、NEJM、Lancet-oncol期刊文献和The cancer letter外媒报道，节选编译如下。希望中国创新药出海的前浪与后浪们，可以从中汲取更多前进的力量。

当加速键遇上暂停键，你需要事先了解这些事实

信迪利单抗此次提交BLA的建议适应症是联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的 IIIB、IIIC 或 IV 期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。

这是首个基于美国以外的单一国家/地区的临床数据寻求FDA批准的肺癌治疗产品。除了信迪利单抗，目前至少还有25个基于中国临床数据的肿瘤药物开发项目，计划在美国提交BLA或正在审查中。

尽管FDA此前曾对此持开放态度，但其肿瘤学卓越中心（OCE）主任理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）近期却陆续在学术期刊直言不讳地表达了他对来自中国“me-too”药物的担忧以及它们对 FDA 药物审批标准构成的根本挑战。

去年12月，发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇观点文章中写道：“免疫检查点抑制剂的开发正如狂热的西部淘金，众多药企蜂拥而至。……声称开发更好的PD-(L)1的企业们应该直接将他们的药物与已经批准的药物进行比较。”

上周五在《柳叶刀·肿瘤学》发表的另一篇评论文章，再次狠狠泼了一盆冷水。Pazdur写道：“目前许多依赖中国临床数据的申请与之前在美国批准的国际多中心临床试验（MRCTs）类似，因此不能满足未满足的需求。……在确定单一国家数据的可接受性及其对新人群的可扩展性方面，监管灵活性的程度应与药物的创新相平衡。……许多基于中国数据寻求美国注册的申办方并没有事先和FDA进行里程碑会议沟通。”

这与Pazdur在 2019 年在美国癌症研究协会（AACR）会议上发表的言论截然不同，当时他鼓励中国开发的抗癌药物进入美国，以降低价格。

然而，Pazdur本周接受STAT采访时回应道：“所有制药公司都知道，他们需要从FDA获得正式的监管建议，而不是从会议上的演讲中断章取义...如果企业根据我在 AACR 会议上发表的评论来构建一个完整的开发计划，那么他们需要一个新的监管部门。”

FDA：不考虑价格，重点关注单一国别数据申请的普适性问题

此前，有关申办方表示，他们开发me-too药物的目标包括与第一批在美上市PD-(L)1 在价格上竞争。

然而，Pazdur在接受The Cancer Letter采访时表态，价格讨论不会成为2月10日或未来任何时候ODAC议程的一部分。FDA 不得在其批准决定中考虑药品定价。在考虑外国（注：美国之外）数据时，药物的批准主要基于其安全性、有效性和对美国人群的适用性。

制药企业对此持保留意见，2月9日，在发给Endpoints News的一份声明中，礼来公司扔出一枚筹码，承诺提供约40%的折扣。

根据FDA官网公开资料，今晚的ODAC会议将重点关注来自一个人群——中国患者——的临床数据是否可以推广到另一个人群——美国患者。

FDA表示，III 期试验 ORIENT-11 不符合ICH 指南 E17中关于规划和设计多区域临床试验的原则，也不符合21 CFR 314.106中概述的监管法规明确规定外国数据必须适用于美国人口和美国医疗实践。

FDA Briefing Document ODAC Meeting February 10, 2022

BLA 761222 信迪利单抗 KEY REVIEW ISSUES

8 关键审查问题

8.1 ORIENT-11与ICH E17指导原则描述不符，不是一个国际多中心临床研究（MRCT）

8.2 ORIENT-11不适用于美国人群和美国医疗实践

8.2.1 美国和中国的不同实践标准：ORIENT-11对照组不适用于美国标准治疗

8.2.2 基于所有既往NSCLC免疫检查点抑制剂批准的OS终点先例，ORIENT-11研究终点不适用于美国医疗实践

8.2.3 内在和外在因素的已知和未知差异表明，美国和中国患者之间可能存在差异

8.2.4 ORIENT-11不能反映美国人群中的不同种族亚组

8.3 根据21 CFR 312.120，未按照IND进行的研究必须符合GCP：ORIENT-11缺乏与FDA的咨询和监督

8.4 根据GCP要求，知情同意书没有及时更新标准治疗选择

8.5 临床现场核查存在局限性，ORIENT-11研究者缺乏参与国际多中心研究（MRCT）经验

8.6 ORIENT-11不能解决未满足的需求，监管灵活性没有保证

过去，几个亚洲国家的监管机构也对在欧洲和美国进行的试验数据的适用性提出了质疑，后续通过“桥接研究”解决了这些问题，以适应未满足的医疗需求。

FDA也曾遇到过与种族和地区特征相关的问题。例如，历经撤市风云的首个肺癌EFGR 靶向疗法吉非替尼就是一个典型的例子，说明性别、种族、吸烟状况和肿瘤生物学等内在和外在因素如何影响患者选择和药物疗效。

此外，Pazdur还表示，虽然中国正在开发的许多药物都是“me-too”检查点抑制剂，但实际上有些是创新的，其中一些药物专注于亚洲更常见的适应症，例如鼻咽癌。在这种情况下，“可能需要更大程度的监管灵活性，但仍然需要对数据在美国人群的适用性和数据完整性有信心，这可以通过更限定的适应症或申请在美国开展额外试验来实现。”

Pazdur 和 Singh 与The Cancer Letter交谈实录

成立于1973年、以调查报道见长的独立周刊The Cancer Letter在2月4日发表封面报道，围绕业内关心的诸多问题，采访了《柳叶刀·肿瘤学》评论文章的共同作者——FDA OCE主任Richard Pazdur和FDA OCE肿瘤二科主任Harpreet Singh。以下为完整版对谈中译稿，仅供学术分享与交流。

Q：让我们谈谈即将在2月10日召开的ODAC会议。它涉及一种新的PD-1疗法和一项完全在中国进行的临床试验。方便透露更多细节吗？

Harpreet Singh（HS）：没错。ODAC委员会将讨论ORIENT-11，这是一项对比化疗联合信迪利单抗与单独化疗作为转移性NSCLC初始治疗的临床试验。

Q：这听起来很熟悉。以前有过这样的试验吗？

HS：是的。事实上，ORIENT-11研究的试验设计和入组标准非常类似于具有里程碑意义的试验，后者奠定了免疫检查点抑制剂作为肺癌一线标准治疗的地位。ORIENT-11仅在中国进行，而之前的试验是国际多中心的。

Q：这听起来像是第一次。有多少其他上市申请仅基于来自中国的数据？

Richard Pazdur（RP）：当然，我们不能谈论有关2月10日ODAC会议涉及的具体问题，但可以分享针对单个国家试验数据申请上市的一般性意见。

据悉，目前至少有25项肿瘤药物开发申请，计划提交或已经提交给 FDA，这些申请完全或主要基于来自中国的临床数据。许多中国申办方是在其他检查点抑制剂治疗该疾病的结果公开后，开始在中国进行临床开发的。

因此，与那些在特定疾病中率先使用检查点抑制剂的申办方相比，他们的临床开发计划风险要小得多。这些申办方显然受益于这种先验知识。

Q：您在最近的 NEJM 评论中写道“检查点抑制剂开发的狂野西部”，看来东方正在加入这场战斗。这一观点的提出是基于怎样的背景？

RP：几十年来，肿瘤药物开发变得越来越国际化，许多企业在美国注册了大量的多地区（multiregional）临床试验。

通过这些大型试验，我们可以检查不同地区和国家的有效性和安全性，以确保结果的一致性。我们想强调的是，多地区试验是国际药物开发的首选途径——而不是来自单个国家的数据。

三十年前，亚洲国家希望在接受来自美国和欧洲的数据之前进行额外的试验，这代表数据“从西向东”移动。1998 年，国际协调委员会制定了 E5 指南，为这些额外的试验提供了建议。美国、欧洲国家和日本签署了该指南。这些“桥接试验”在特定国家进行，通常基于缓解率或药理学终点，目的是为亚洲带来创新。

HS：事实上，由于亚洲国家在多地区临床试验中的代表性不足，并且在大型试验完成后不得不依赖这些桥接试验，因此新药到达这些国家的患者往往存在很长的滞后时间。

Q：现在的情况依旧如此吗？我不是亚洲专家，但 30 年来世界发生了很大变化。

RP：亚洲地区的许多国家和地区，例如新加坡、韩国，已迅速采用全球肿瘤学实践标准，临床试验和临床肿瘤学培训的基础设施得到改善，拥有许多大型、先进的癌症中心和学术医疗中心。

随着能力的提高，在过去20年间，许多亚洲国家更多地参与了多地区临床试验，从而避免了对桥接试验的依赖。

桥接试验允许亚洲国家接受西方数据，以利用西方开发的重要临床进展。亚洲监管机构的这种监管灵活性使患者能够更早地获得新药，而无需复制完整的临床开发计划。

目前中国药物，尤其是“me-too”PD-1/PD-L1药物向美国提交申请的情况并非如此。这种临床数据的“从东到西”当然与创新无关。

目前与 FDA 讨论的大多数药物都是试图复制已知的进展。请记住，这些药物不是生物类似药或仿制药，因此需要进行完整的临床和非临床研究以及开发生产工艺。

这些药物不能依赖已批准检查点抑制剂的相关信息。为了可疑的利益，有很多冗余和重复花费。

Q：那么，来自中国的临床试验呢？FDA 会要求桥接研究包括美国患者吗？

HS：ICH E5 指南并未完全设想这种情况。它提供了一个评估框架，但在这种情况下可能还不够。你介意我们对于指导原则“咬文嚼字”吗？

Q：完全不介意。

HS。好的。具体而言，ICH E5 文件旨在指导申办方如何通过衡量内在和外在因素，从而评估来自区域外的临床数据的可接受性和普遍性。

Q：可以请您介绍一下这些内在和外在因素包括哪些吗？

HS：当然。内在因素包括遗传和生理变量，例如多态性、体重消瘦、器官功能障碍、病因、组织学和分子学定义的疾病亚型以及对治疗反应的已知决定因素。

外在因素包括医疗实践、可用疗法、支持性护理药物、后续的肿瘤治疗、社会和文化因素（如饮食）和草药。

如果这些差异很小，ICH E5指南指出可能不需要进一步的研究，但较大的差异可能需要桥接研究或对照临床试验。

https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0

RP：E5 是针对监管机构审查来自异质西方人群的大型试验数据并将其外推至种族多样性较低的人群（通常在日本或其他亚洲国家）的情况而编写的。

现在，我们正在审查一个来自亚洲国家的试验数据，并考虑如何将试验外推到包含多个种族成分的异质美国人口。这带来了一系列问题，尤其是考虑到过去两年间广为人知的鼓励注册试验多样性的努力。

HS：单纯基于桥接研究产出数据，以使FDA针对药物在美国人群的有效性和安全性做出适当的风险收益决策，并不是一件简单的事情。

Q：有没有案例可以证明内在和外在因素的影响？

HS：很多人都记得吉非替尼的故事。它实际上是第一个被批准用于治疗 NSCLC 的 EGFR 靶向治疗，但在开发的早期阶段，对靶点和患者人群的生物学机制的了解十分有限。

该药物最初于 2003 年根据未选择人群的缓解率获得 FDA 批准，但当验证性试验未能显示总体生存率具有统计学意义时，其使用受到 FDA 的限制，该公司撤回了其申请。

然而，在亚洲人群和从不吸烟的患者中观察到吉非替尼的更大益处，这提示根据临床特征改善患者选择的潜力，促使研究人员从肿瘤生物学角度进行了更为深入的探索。

随后在亚洲进行的试验表明，EGFR 突变的存在是改善预后的最强预测因子。我们现在了解到，这种药物对从不吸烟的亚洲女性和携带 EGFR 突变的女性更有效。

我认为这是一个典型的例子，说明性别、种族、吸烟状况和肿瘤生物学等内在和外在因素如何影响患者选择和药物疗效。

Q：中国试验的数据质量是否存在问题？

HS：2016 年英国医学杂志（BMJ）曾指出，在中国开展的临床试验中，80%存在数据质量问题。FDA驻华办公室曾表示，应撤回 1622 份申请中的1308 份，因为它们包含来自临床试验的捏造、有缺陷或不充分的数据。

但那是五年前的事了，各方已经努力解决这些问题。总的来说，我们仍然想了解特定临床试验的入组中心是否曾卷入数据撤回，以及采取了哪些措施来纠正具体情况。

RP：对数据质量的信心来源于临床试验自身，即所谓的“质量源于设计”。在COVID 大流行期间，临床现场检查是随机的，而且仅涉及少数中心，对于我们而言一直是一项巨大的挑战。

这种信心可以从两方面着手建立。首先，需要选择合适的研究中心，尤其是那些曾在国际多中心注册临床试验中贡献大量入组患者的中心。如前所述，多地区试验为监管机构提供了一个数据集，用于比较多个区域之间的安全性和有效性，以确定一致性；如果没有展现一致性，则需要探究不同结果的根本原因。

第二，溯源各个临床中心既往数据质量方面的记录。如果由于来自特定中心的数据质量问题，导致对整体数据质量的质疑甚至临床数据撤回，这些中心将需要更严格的审查，并且可能使来自该中心的数据不可接受。

我们必须彻底了解所发生的事情以及解决这些缺陷的具体措施。

Q：好的，是否可以理解为，基于一项来自中国的小型试验数据审查一种 PD-1 药物时（与美国已经上市的用于该适应症的药物相似），你们着重关注中国和美国患者人群之间的差异？这是ODAC 在2月10日着重考虑的问题吗？

RP：在 ODAC 会议之前，我不想讨论太多细节。我们一直在笼统地讨论这个话题。正在发生的是即将到来的类似申请浪潮以及这些试验的可接受性问题。

我对于全球正在开发的大量 PD-1 和 PD-L1 药物表示担忧，估计至少有33种药物，超过2000项临床试验，却没有更好的合作。我担心重复试验、缺乏统一的生物标志物开发、太多的“me-too”药物，以及我们临床试验最重要的资源——患者的信心——可能没有得到最佳利用。

特别是，当已经有同类药物根据国际多中心试验的生存数据获得批准时，我们不希望基于单一国家数据、可能存在普遍性问题的“me-too”药物在疗效上打任何折扣。

并非所有在中国开发的药物都面临同样的挑战。虽然许多“me-too”检查点抑制剂开发的适应症在美国已经有获批药物。也有其他可能创新的案例。还有药物针对在亚洲更常见的适应症（鼻咽癌），后者在美国开展试验入组更加困难。

后两种情况可能需要更大程度的监管灵活性，但仍然需要对数据在美国人群的普适性和数据完整性有信心。这可以通过选择更严格限定的适应症或申请在美国开展额外试验来实现。

HS：实际上，E5 鼓励亚洲监管机构利用监管灵活性来接受“从西到东”的桥接研究，而不是要求进行另一项对照临床试验，以应对没有替代选择且存在未满足医疗需求的情况。但我们接受到的许多依赖中国临床数据的申请，与之前进行的多地区注册临床试验相似。

因此，它们无法满足美国未满足的需求。

RP：许多在中国开展试验的申办者在启动其监管策略之前并未寻求与 FDA 召开里程碑会议。我们需要清楚地了解为什么没有举行这些征求我们意见的会议。

由于其他检查点抑制剂已在特定适应症中获得批准，我们可能会建议进行一项试验，将新药物与已批准的检查点抑制剂进行比较，特别是在已证明生存改善的适应症中。

我们想确保不会因为“me-too”药物在疗效上打任何折扣。不过，考虑到中美两国在新药批准上市方面存在时间差，来自中国的申办方认为在中国开展试验是合理的。

一个更好的方法是让中国参与同样的大型多中心试验，在美国药物批准的同时迅速提交给中国监管机构。我们相信，世界各地的所有患者都将受益于更有效的监管方法，这就是 OCE 的 Orbis 项目的起源。

Q：也就是说，Orbis 项目涉及其他监管机构？

HS：是的，Orbis项目的目标是在全球范围内同时批准肿瘤药物。这将建立一个统一的护理标准，不仅立即使患者受益，而且还允许在随后的试验中迅速接受新疗法作为对照臂。（推荐阅读：过去三十年，FDA如何推动抗肿瘤药物尽快上市？）

Q：中国是否有兴趣参与Orbis项目？

HS：我们每季度与中国举行一次会议，讨论肿瘤学的监管问题，而非具体应用。要成为Orbis项目的成员，中国必须与所有成员签订保密协议。

目前尚未达成协议。此外，中国需要以英文形式提交申请。保密性挑战可能通过对特定申请达成有限的协议而“解决”，Orbis成员和商业申办方必须同意。

我们希望中国朝着更全面参与国际、多地区试验的方向发展，我相信他们的监管机构也有这种愿望。

中国确实于 2017 年作为其第八个监管成员加入了ICH，并承诺积极推动国际药物更快地进入中国市场。

同年，ICH 发布了E17指南，着重强调多地区临床试验的价值，概述了对区域间人口差异的担忧。E17提供了一个框架，用于在国际多中心试验之前的探索性阶段解决内在和外在差异。

Q：这些来自中国的药品是否会潜在地解决药品的高价问题？

RP：FDA 在做出监管决策时不考虑“价格”。从社会的角度来看，我们需要正面解决药品定价问题，而不是试图用复杂的方法来解决这个问题。

药品定价可以迅速变化，没有人可以保证最终价格是多少。目前美国至少批准了七种检查点抑制剂，价格几乎没有变动（每年15万美元）。单一国家试验数据面临更多的问题，特别是关于其结果对美国人口的普适性、数据质量、生存获益，而不是仅仅关注药价。

目前，这些检查点抑制剂之间没有进行直接比较，所以不允许将结果从一种药物外推到另一种药物。每种药物必须独立于其自身提交的数据。

Q：您还有什么想要补充的吗？

RP：过去两年的几乎所有癌症会议上，癌症社区的所有成员都表达了确保临床试验中种族和民族多样性的承诺。

几乎所有国际制药巨头都确认了对这一原则的承诺。然而，其中部分公司仍然开展了“仅限中国”的临床试验，或者是向FDA提交中国临床数据申请的共同申办方。

我呼吁他们在承诺临床试验的种族和民族多样性方面做到“言行一致”，这些申请不仅没有考虑到美国种族和民族多样性，而且完全没有任何美国患者。