文章来源：医药魔方Med

作者：西西

对于晚期胆道系统肿瘤（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌），GC化疗方案（吉西他滨+顺铂）一直是标准一线治疗，尽管疗效一般，但这个方案在最近十年都没能被撼动。

日前召开的2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO GI)上，公布了一项在未经系统治疗的晚期胆道系统肿瘤患者中开展的III期研究（TOPAZ-1）数据。结果显示，与安慰剂+化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗显示出具有统计学意义和临床意义的总生存期（OS）延长。

具体而言，度伐利尤单抗联合化疗组的死亡风险相比单独接受化疗降低了 20%。随访18个月时，度伐利尤单抗联合组的总生存率为 35.1%，而单独化疗组的总生存率为 25.6%。随访至2年时，两组总生存率分别为 24.9% 和 10.4%。

TOPAZ-1试验的主要研究者（PI），来自韩国首尔国立大学医学院肿瘤内科的Do-Youn Oh 博士在口头报告中表示：“TOPAZ-1 是第一项证实在标准化疗中添加免疫疗法可以提高胆道癌存活率的III期试验，而且不会引起任何新的严重副作用。这种有效的一线疗法，可能成为晚期胆道癌患者的新标准治疗”。

在针对该研究的讨论中，来自约翰·霍普金斯大学西德尼·坎摩尔综合癌症中心(SKCCC)肿瘤科的 Nilofer Saba Azad博士指出，总体而言，“我们看到了在生存率和缓解率方面的诱人益处。

然而，她指出仍然存在一些悬而未决的问题，主要与亚组分析有关。

晚期胆道癌，高度未满足需求

胆道癌是一组相对罕见且异质的癌症，近年全球发病率正在上升。

既往研究表明，检查点抑制可能会导致抗肿瘤免疫反应。先前的II期试验表明，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂在晚期胆道癌中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1是一项更大规模的 3 期试验，以进一步研究这种效应。

该试验共计入组了685例局部晚期、复发性或转移性胆道癌患者。其中 56% 是肝内胆管癌，近 20% 肝外胆管癌，胆囊癌占 25% 左右。

来源：ASCO-GI2022，下同

该试验在美国以及欧洲、南美和亚洲的17个国家进行。近 55% 的队列来自亚洲，包括韩国、泰国、日本和中国。

所有患者均接受吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（第1天和第8天25 mg/m2 ，每3周一次）化疗，最多8个周期。

患者在化疗前随机接受度伐利尤单抗（每 3 周 1500 mg ）或安慰剂，化疗后也接受度伐利尤单抗（每 4 周1500 mg）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

随访约 1 年时，研究者发现联合度伐利尤单抗显著提高了总生存期（风险比 [HR]=0.80；95% CI 0.66-0.97；P= 0.021）。两组的中位OS分别为12.8个月和11.5个月。

从生存曲线上看，随着时间延长，患者的生存获益进一步增大。在半年以内，免疫的生存获益比较小，HR=0.91；半年以后，HR 下降至 0.74。

与安慰剂相比，度伐利尤单抗联合组的无进展生存期也显著提高：7.2个月 vs 5.7个月（HR，0.75；95% CI 0.63-0.89；P = 0.001）。

免疫治疗也提高了客观缓解率（ORR），两组的 ORR 分别为 26.7% 和 18.7%；但两组的疾病控制率相似，分别为 85.3% 和 82.6%；中位缓解时间也相似，分别为6.4个月和6.2个月。

最常见的不良事件是贫血（48.2%）、中性粒细胞减少（31.7%）和恶心（40.2%）。度伐利尤单抗联合组发生 3/4 级不良事件的比例为 75.7%，而安慰剂组为 77.8%，这提示两组的大部分副作用来自化疗。在化疗基础上联合免疫治疗没有进一步增加3/4 级治疗相关不良反应（TRAE），两组分别为62.7% 和 64.96%。治疗相关严重不良事件（SAE）的发生率也相似，分别为 15.7% 和 17.3%。两组分别有 8.9% 和 11.4% 的患者因治疗相关毒性停用研究药物。

有获益，但问题依然存在

在针对该研究的讨论中，Nilofer Saba Azad博士指出亚洲患者占队列的一半以上，与其他亚组相比，似乎从试验组获益更多。

Azad博士还指出，入组时患有非转移性疾病患者的生存获益更佳，需要更多数据来说明这如何影响预后。此外，不同PD-L1水平亚组没有统计学显著差异，这也是需要进一步探索的地方。有关病毒性肝炎、肝吸虫感染和肝硬化也存在尚未解答的疑惑，希望这些问题会纳入TOPAZ-1研究的最终分析。

在国内某三甲医院肝胆外科医生看来，TOPAZ-1研究足以改变指南，成为晚期胆道系统肿瘤的标准一线治疗。然而，疗效数据有些不尽如人意，中位OS的延长只有1.3个月。尽管随着时间延长，患者获益进一步增大；但如果仔细看生存曲线，两组之间的差别是在6个月后才慢慢出现。

此外，这项研究在设计上跟临床实践也存在一些差别。“对于晚期胆道系统肿瘤患者，在 8 个周期的化疗结束之后，考虑到铂类的累积毒性，一般会停用，但吉西他滨可能会维持下去，直至失去临床获益或不可耐受的毒性。但这项研究中，对照组在 GC 化疗满8个周期之后直接停药，跟临床实践不完全一致。”

注：原文有删减

参考资料：

1.Potential New Standard of Care for Biliary Tract Cancer（https://www.medscape.com/viewarticle/967102?src=rss#vp_2）

2.A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1.2022 ASCO GI Oral#378.