2022年1月18日，国家药监局发出了《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》（以下简称：新版附录），世界卫生组织（WHO）解释“临床试验用药品”：指在临床试验中受测试或用作参比的所有药品（新药、仿制药或参比制剂）。

其目的是为了规范和指导临床试验用药品制备，鼓励新药研发，在总结过往新药临床实践和参考WHO等国际做法，做为新版GMP附录的组成部分之一，既以GMP基本要求为基础，又充分体现了临床试验阶段的特殊性，旨在最大限度降低临床试验用药品制备环节引入的风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者的安全。

曾在2018年7月13日，国家局就公开征求《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》意见，三年半后，再次征求意见也在意料之中。

蒲公英对比新旧版的征求意见稿，旧版从标题上并没有突出是药品GMP的附录之一，而新版参考国际通行做法，归属其为药品GMP的其中一个附录，按药品全生命周期管理（非GMP，类GMP和GMP三个阶段）来说，此次临床试验用药品附录是类GMP管理，而且更靠近GMP管理阶段，而且要求有偏差、变更、检验结果超标等GMP管理工具的应用。

另外，旧版中有“临床试验用原料药”附录相关条款的要求，而新版中则删去，目的可能是更强调制剂临床申请人（MAA）的主体责任（将来的药品上市许可持有人MAH），由申请人去管理关联的原料药。

从整体章节和条数来说，新版为14章、50条，旧版为第13章、56条。新版附录包括范围、原则、质量管理、人员、厂房与设施、物料管理、文件管理、制备管理（制备和对照药品，包装、贴签）、质量控制、批放行、发运、投诉与召回、收回与销毁、术语；

旧版附录则包括总则、质量管理、人员、厂房与设备、原辅料及包装材料、文件、生产管理（生产，对照药品，包装、贴签）、质量控制、批放行、发运、投诉与召回、收回与销毁、术语。

综上所述，新版附录章节描述更加简洁、准确、接轨国际和贴合实际。

接下来，对新版《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》中的重点和亮点，蒲公英组织了讨论，我也谈谈个人的一点浅见：

01

实施临床批放行。

中国新版附录规定，申请人应当配备临床试验用药品放行责任人，负责对每批临床试验用药品放行。

药品放行责任人资质是：应当至少具有药学或相关专业本科及以上学历，具有至少五年从事药品研发和药品生产质量管理工作的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验，并接受过产品知识和放行有关的培训。

其主要职责：承担临床试验用药品放行的职责，确保每批已放行的临床试验用药品的制备、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准，并出具放行审核记录。

相比2010年新版GMP的质量受权人来说，放行责任人需要具备药品研发实践经验，但其经验要求及职责还是相对宽松。

新版GMP质量受权人因要对上市后产品放行，给患者疾病有效性和安全性带来更大的影响，因此资质要求更高：应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

其主要职责更多：参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

中国新版附录第十章 批放行，对临床批放行提出具体如下要求：在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价，保证其符合有关法规和技术要求，并确认完整批记录应当包含所有偏差和变更、后续完成的调查和评估，以及经批准的人员签名；

临床试验用药品外包装符合要求，标签正确无误；制备条件；设施设备的确认状态、工艺与方法的验证状态；原辅料、中间产品及成品检验结果；对照药品（含安慰剂）的有关检验结果；

稳定性考察数据和趋势；储存与运输条件；对照品/标准品的合格证明；受托单位质量管理体系的审计报告（如适用）；对照药品合法来源证明（如适用）；其他与该批临床试验用药品质量相关的要求。

还包括临床试验用药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定，均应当由放行责任人签名。

放行责任人应当把品种档案作为批放行的评估依据。对批准放行的临床试验用药品应当出具放行报告。

临床试验用药品有其产品复杂性和潜在未知安全性，因此临床批产品放行更要了解产品知识、药理毒理、临床使用等综合信息。

02

新增申请人应当建立品种档案。

品种档案是指包括临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、批放行及发运等相关活动的一组文件和记录。

品种档案应当至少包括：临床试验用药品研究情况的概述，包括化学结构、理化特性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征等；原辅料、包装材料的生产商信息；

原辅料、包装材料、中间产品、原液、半成品和成品的质量标准及分析方法；处方和制备工艺；中间控制方法；历次成品标签；历次临床试验方案与随机编码（如适用）；与受托方相关的质量协议（如适用）；稳定性数据；贮存与运输条件；关键批次的批生产记录、检验报告；对照药品的说明书（如适用）。

对于中药的临床试验用药品还需包括所用药材基原、药用部位、产地、采收期、炮制加工方法、检验标准等。

对于生物制品的临床试验用药品，应当包括生产和检定用菌（毒）种和细胞系/株的相关信息；菌（毒）种种子批及细胞库系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

临床试验用药品的品种档案至少应当保存至注册申请终止或品种退市后2年。

03

临床试验期间工艺是可以持续优化、不断提高的。

临床试验用药品制备的质量管理是一个动态过程，需要持续改进、优化和提高，避免因各种原因而降低对质量的要求。

我们知道在工艺未确定前，产品质量的持续改进应该被认可，毕竟这个阶段还是非GMP和类GMP管理阶段，药学研究也需要一个较长研究和不断完善的过程。

药品工艺开发期间，应当进行工艺设计和空间的开发，根据研发阶段逐步确定关键质量属性和关键工艺参数，并对制备进行过程控制。

随着对质量属性认识的深入及制备过程数据的积累，建立受控的工艺参数及其可接受的范围。

一般认为临床一、二期还会进行工艺优化，到了临床三期就得确定下来，否则开展过的临床还得重新评估是否需要再次开展。

04

规范临床期间的变更管理。

药品实行全生命周期管理，随研发阶段不断推进，GMP和变更管理程度也是逐渐加强的。

一般在工艺确定前可以进行简单的变更记录，有追溯性则可；三期临床前到工艺验证批前，工艺基本锁住，基本不再容许影响有效性、安全性的工艺变更，这阶段的一些工艺微调变化可填写单易的研发变更控制表；

产品批准上市后，就得严格按照GMP的变更管理系统进行管控，如要变更，则按新颁布的已上市药品变更指导原则进行相关变更。

本次的中国新版附录有如下变更要求：

一是早期临床试验用药品制备的全过程应当有清晰、完整的处方和制备工艺，不同的处方应当有识别编号（不同处方管理），并保证与对应制备工艺的可追溯性。（既处方变更要有历史版本的延续管理）。

二是临床试验用药品制备场地、处方工艺、规模、质量标准、关键原辅料包装材料等发生变更，以及伴随相关技术转移，应当评估变更对临床试验用药品带来的安全性风险，变更和评估应当记录，确保可追溯性。

三是变更引发的文件要规范管理，及时存档。更新的文件应当综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及法规的要求，并应当能够追溯产品的历史情况。

05

保持临床试验药品的批内、批间一致性。

旧版征求意见稿没有描述批间产品质量的一致性，新版完善这方面内容：临床试验用药品制备应当能够确保同一批次产品的质量均一性（批内）。

在确定处方和制备工艺后，应当确保临床试验用药品批间的质量一致性。并且强调，同一临床试验用药品在不同的企业进行制备时，应当开展不同场地之间的工艺和质量的可比性研究，其实也是为了证明不同场地生产的临床试验用药品要保持质量的批内、批间一致性。

WHO有更高的要求，除了确保临床试验用药品批内和批间一致性，还需要确保临床试验药品和未来商业化药品之间的一致性，以确保临床试验能支持和持续保证将来上市产品的有效性和安全性。

06

临床试验药品制备需要共线和清洁验证的风险评估。

因为新药早期对其特性、潜在作用及毒性还不够了解，对试验药物关键质量属性的识别，对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入，其复杂性和未知性决定了制备临床试验用药品是有风险的;

一是是否采用专线或与上市产品共线是需要认真详细评估，当临床试验用药品与其它临床药品或已上市药品共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，进行共线生产可行性的风险评估，包括对共线生产品种的适用人群、给药途径、受试者的风险以及药理毒理等因素的可接受标准的评价。

如果共线有风险时，可考虑专线、隔离器或阶段性制备方式，最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染等风险。

二是是否开展清洁验证的评估。临床试验用药品制备应当最大限度地降低制备过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，避免不良的制备行为引入安全和质量问题。

为了降低污染和交叉污染的风险，应当制定清洁操作规程，明确清洁方法并进行评估。临床试验用药品共线制备时往往采用一次性清洁确认，不同于上市后产品完整的清洁验证。

07

丰富临床试验用药品的留样管理。

我国2010版GMP对成品留样有如下规定：每批药品均应当有留样；

如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；

每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；

如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；

留样观察应当有记录；留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；

如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。

本次的中国新版附录对临床试验用药品的留样也做了详细的规定：一是应当建立留样规程，对用于临床试验用药品的每个批次的原辅料和包装材料的留样进行管理。

留样数量一般至少应当能够确保按照当时的质量标准完成两次全检（和2010版GMP一致）。

留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间。要求每批临床试验用药品均应当留样：

（一）留样应当包括试验药物和安慰剂的最小包装，留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完成两次全检。临床试验用药品更改包装的，应当对原最小包装以及更改包装后的最小包装分别留样。

（二）申请人可基于风险评估原则确定已上市对照药品的留样数量，留样数量应当满足对照药品可能的质量调查用检验量，并至少保留最小包装。

（三）留样应当包括已设盲的临床试验用药品，至少应当保存一个完整包装，包括试验药物、对照药品（含安慰剂），以备必要时核对产品的信息。

（四）用于申请药品注册的临床试验，临床试验用药品的留样期限按照以下情形中较长的时间为准：

1.相关的注册申请完成后或临床研究停止后两年；

2.该临床试验用药品有效期失效后两年。

08

临床需要建立居于风险的质量管理体系。

风险管理是质量管理的第一原则，药品全生命周期管理均要进行各阶段、各环节的风险管理，抓住风险才能利用有限的资源做好质量管理。

管理质量就是管理风险。临床试验用药品的制备工艺确认和验证（工艺验证三阶段中的第一阶段：工艺设计）的范围应当基于风险评估确定。

对于无菌的临床试验用药品，灭菌工艺或无菌制备工艺的验证应当遵循现行技术要求，确保产品的无菌保证水平。

对于生物制品的临床试验用药品，还应当确保病毒及其它病原体灭活/去除效果，保障受试者的安全。

本次的中国新版附录，临床试验用药品制备的质量管理体系要风险评估，变更、偏差、超标也要风险评估，厂房、设施、设备验证和确认也要风险评估；

临床药品生产用物料、标准、供应商也要评估，共线生产和清洁方法也要评估，对照药品设盲、包装贴签、留样、发运、投诉、召回、药品收回与销毁都要风险评估。

09

临床试验用药品的质量管理有其特殊性。

GMP是药品生产质量管理规范，更侧重于厂内生产、质量等各环节的质量管理。

而临床试验用药品首先是为了满足临床需要，不能危害到参与临床的健康人或患者的人身安全;

另外要满足临床试验安全性、有效性的质量评价，往往涉及面是在厂外，有其区别于厂内GMP质量管理的特殊性，比如临床试验设盲需要涉及对照药品、安慰剂的包装，质量影响评价，使用期限的重新制订（盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致时，有效期标注应当以较近的使用期限为准），临床试验用药品标签规范性（如标注“仅用于临床试验”、“请将此药品放于儿童不能接触的地方” 字样或类似说明）;

药品运送要求（至少附有检验报告、运送清单和供研究机构人员使用的接收确认单；应当避免临床试验用药品从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构）；

评估和调查临床试验用药品质量问题引起的投诉，必要时按程序启动召回，对未使用完的临床试验用药品进行收回（同生产取样样品、试剂、已投产物料不能返回一样管理，应当尽可能避免临床试验用药品收回后再次用于临床试验），收回的临床试验用药品按程序进行规范销毁。

新版《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》既然是征求意见稿，相比较WHO发布的QAS/20.863 《临床试验用药GMP指南》，蒲公英论坛有更多讨论，我个人有一些不成熟的建议：

本次的中国临床试验用药品GMP附录是做了较多国际法规的参考。但从具体内容来说，WHO临床试验用药GMP指南（以下简称：WHO指南）有一些细节是中国新版附录没有关注到的，重点如下：

一是WHO指南对临床分期实行不同的管控策略，相对科学、合理。WHO指南有区分到临床一、二、三、四期，而中国新版附录仅提出临床试验总体概念，没有具体临床分期，WHO有针对一、二期临床使用药品的剂型、工艺、表征、批量等和三期临床的管理是不同的，

比如临床一、二期的GMP管理强度相对弱，质量管理的变更、偏差、检验结果超标会随着越接近三期临床、验证批、商业化上市而逐渐加强，到了三期临床生产工艺就基本固化，批量也越接近商业化上市的批次，

因此，WHO指南对临床分期实行不同强度的管控策略，还是会相对科学、合理。

二是中国新版附录对临床试验药品的剂型在不同临床阶段缺少灵活性。WHO认为在早期临床试验阶段，如临床前及一、二期，因为还在探索中，可以使用例如胶囊或是片剂进行试验，最后确定出哪种剂型更加合适该疾病及开发成药；当然强调三期临床研究中，剂型应与商业化规格相似。

如果临床试验用剂型与商业化剂型差异很大，则应向注册机构提交数据证明最终剂型在生物利用度和稳定性方面与临床试验所用剂型是一致的，这样情形是可接受的。

但在中国，本版附录未提及可以使用不同剂型进行临床试验，往往在早期临床试验阶段（包括临床药理和探索性临床试验，原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究）就应使用单一剂型，直到三期临床结束，因此缺少一定的灵活性和科学性。

三是中国新版附录未提及技术转移。WHO指南有描述技术转移，“如果生产和/或质量控制要从一个场所转移至另一个场所，则应遵守技术转移指南中的建议。”在中国新版附录未提及，技术转移会随着我国变更指导原则的普及推进会越来越突显其重要性。

四是使用专线生产方面，WHO指南中描述，如果通过风险评估认为可以接受产品毒性和清洁后交叉污染风险，则可考虑在商业化生产线采用周期生产方式；如果有风险则应使用专用设施或封闭设施；建议临床试验用药品（临床二期后期和三期）应尽可能在经过批准商业化的生产线中生产；

而中国新版附录，强调在早期临床试验阶段，试验药物的制备应当尽可能使用专用或独立的生产设施、设备，推测临床三期及之后验证批产品可以在商业化的生产线中生产；

应该说两种要求均有其合理性，都是居于临床产品的复杂性、未知性、毒性和清洁效果的风险评估而定。

总之，这次新发出的《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录（征求意见稿）》，是结合当前国内法规、国际有关GMP最新修订进展情况进行了修改完善，是2010版GMP附录的一次必要的补充，也开创了我国对临床试验用药品的质量管理的明确要求，对我国现阶段创新药开发的繁荣景象和越来越多创新药的临床试验开展，为进一步规范临床试验用药品制备及时提供了制度上的保障。

该新版附录，明确应在保障受试者安全和临床试验药品质量的基础上，根据研发规律及其特殊性采取适当的质量风险控制策略，以降低风险，确保临床试验的结果不受因生产状况不好而引发的安全性风险、药品质量或有效性不足的影响，以最大限度地保障临床受试者的安全。