文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

糖尿病是导致失明、肾衰竭、心脏病发作和中风的主要原因，正影响着全球超4.6亿人。据估计，这一数字到2045年将增至7亿。 尽管对全球人口产生了巨大影响，但任何类型的糖尿病仍然没有治愈方法。大多数治疗在一定程度上帮助患者控制症状，但糖尿病患者仍面临多种长期健康并发症。

两种主要类型的糖尿病虽然在症状上有一些相似之处，但其发展方式不同。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，免疫系统错误地攻击并破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足，机体无法维持正常的血糖水平。相比之下，2型糖尿病患者会产生胰岛素抵抗，这意味着胰岛素降低血糖的效果越来越差。

生物技术行业正在努力开发新的糖尿病疗法，并追寻着治愈糖尿病的这一圣杯。那么，该领域正在酝酿着哪些技术？它们又将如何改变糖尿病的治疗方式？

1型糖尿病

用细胞疗法替代缺失的胰岛素分泌细胞

尽管仍处于非常早期的发展阶段，但细胞疗法是治疗糖尿病，特别是1型糖尿病的最大希望之一。替补缺失的胰岛素分泌细胞可能恢复正常的胰岛素分泌并治愈患者。然而，早期移植胰岛细胞的尝试基本上失败了，主要原因是免疫反应排斥并破坏了植入的细胞。此外，缺乏捐赠者也是一个限制。

一个最为先进的替代方案来自美国糖尿病研究所（DRI），该研究所正在开发一种生物工程微型器官，其中产生胰岛素的细胞被包裹在保护屏障内。这个“微型胰腺”随后被植入大网膜（腹膜的一部分）。2016年，DRI宣布了其第一个成功结果：欧洲第一个采用这种方法治疗的患者不再需要胰岛素治疗。

美国ViaCyte公司正在与非营利组织JDRF合作开发一种类似的装置。一项I/II期试验正在进行，已经证明该装置是安全的。该公司目前正致力于改善胰岛素生产细胞的植入。此外，ViaCyte计划与瑞士基因编辑公司CRISPR Therapeutics合作，启动一项现货型β细胞替代疗法的I期试验，将β细胞重新引入糖尿病患者体内以提高胰岛素分泌。11月16日，两家公司宣布加拿大卫生部已批准VCTX210（干细胞衍生的β细胞替代产品）的临床试验申请，预计在年底前开始患者招募。I期临床试验将评估VCTX210在1型糖尿病患者中的安全性、耐受性和免疫逃避。

德国Evotec公司也在采用类似的方法，该公司在临床前开发中有一种基于干细胞的β细胞替代疗法。Evotec最初与赛诺菲共同开发该疗法，但由于赛诺菲去年退出合作，Evotec将独自继续开发。

总的来说，大型制药公司仍处于开发自己的糖尿病细胞疗法的早期阶段。例如，最大的糖尿病疗法供应商之一的诺和诺德正在开发干细胞和一种封装设备，目前正在计划进行首次人体临床试验。

尽管前景广阔，但这些技术离市场还很远。首先，临床试验必须证明它们有效。此外，产品价格可能很高，因为用于治疗肿瘤等其他应用的细胞疗法价格达六位数，而且很难从医疗保险公司获得补偿。考虑到与癌症相比，糖尿病在很大程度上并不是一种立即威胁生命的疾病，因此一些国家的医疗保险公司可能不愿意承保这种治疗。

用免疫疗法解决病源

在1型糖尿病中，产生胰岛素的细胞逐渐被免疫系统破坏，尽早停止这一过程可以保护细胞并治疗疾病。这也是Imcyse的目标。Imcyse是一家比利时公司，正在进行一项I/II期临床试验，其免疫疗法旨在通过特异性杀死破坏胰腺的免疫细胞来阻止1型糖尿病。一项I期试验表明，不存在与免疫治疗相关的主要安全性问题，同时也显示了一些临床益处。

比利时ActoBio Therapeutics公司是美国Precigen公司的子公司，目前正在进行一项I/II期临床试验，采用一种不同寻常的方法来阻止1型糖尿病的进展。ActoBio利用干酪生产菌递送能激活调节性T细胞的药物，以指导免疫系统不再攻击胰岛素生产细胞。

人工胰腺的自动化治疗

对于已经失去胰岛素分泌细胞的人来说，一个较短期的解决方案可能是“人工胰腺”——一种全自动系统，它可以测量血糖水平并向血液中注入适量的胰岛素，就像健康的胰腺一样。

剑桥大学的Roman Hovorka教授的研究小组正在开发一种算法，可以实时准确预测特定患者的胰岛素需求，可用于通过胰岛素泵控制胰岛素递送。

用计算机代替人工可以帮助患者更好地控制血糖水平，并在较长时间内减少并发症。然而，为了使胰岛素治疗完全自动化，还有几个挑战有待解决。首先，需要更快形式的胰岛素供应以对血糖变化做出足够快的反应。此外，要想做出准确的预测，当前的算法还需要显著改进。

2型糖尿病

刺激胰岛素分泌

在过去10年中，超过40种新药和注射剂被批准用于治疗糖尿病。然而，现实是大多数2型糖尿病患者的血糖控制仍然很差。

胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂是2型糖尿病治疗中最受欢迎的药物之一，它能诱导β细胞产生胰岛素，同时抑制胰高血糖素（一种与胰岛素作用相反的激素）的分泌。所有大型制药公司，包括赛诺菲、礼来、罗氏、阿斯利康和勃林格殷格翰，都有GLP-1上市药物或在研管线。诺和诺德在2019年更进一步，其首个口服版本GLP-1 药物司美格鲁肽获批上市。

法国公司Poxel正在寻求一种不同的方法，即同时靶向胰腺、肝脏和肌肉以降低血糖的药物imeglimin 。该药物已在日本的III期试验中证明了效果，并于2021年夏季获得批准。Poxel目前正计划在欧洲和美国对imeglimin进行III期试验，并寻求这些地区的批准。

瑞典公司Betagenon和Baltic Bio正在研制一种first-in-class的药物，这种药物有可能在控制血糖水平的同时，降低血压（肥胖的2型糖尿病患者的一大风险因素）。该药目前正在进行II期临床试验。

解决2型糖尿病肥胖问题的还有德国MorphoSys，该公司正在与诺华合作进行II期试验，以获得一种旨在降低脂肪、预防胰岛素抵抗和控制过度饮食的抗体。

靶向微生物组

在过去的10年里，科学家们已经意识到生活在我们体内和身上的微生物在我们的健康中所起的重要作用。人类微生物群，特别是肠道微生物群，与包括糖尿病的多种慢性疾病有关。

事实上，在糖尿病患者中已经发现了失衡的微生物组组成，与健康人相比，他们的肠道微生物组的多样性较低。

2017年，来自阿姆斯特丹大学的研究人员表明，通过粪菌移植将健康人的微生物转移到糖尿病患者的肠道，可以导致肥胖2型糖尿病患者的短期胰岛素抵抗改善。2021年，在最近被诊断为1型糖尿病的患者身上也显示出类似的结果。

一些公司正在开发针对微生物组的糖尿病疗法。法国Valbiotis公司目前正在进行一种旨在增加微生物多样性以治疗早期2型糖尿病药物的II/III期试验。

尽管前景看好，但微生物组学领域还非常年轻，其复杂性使得科学家们在找到相关性后很难确定因果关系。在更多的糖尿病疗法在临床上被测试之前，很难确定微生物组在这一领域的真正潜力。

“无针”革命

为了监测血糖水平，糖尿病患者经常需要用采血针刺破皮肤，这通常是一个不舒服的过程。因此，许多公司正在开发非侵入性的方法来代替手指穿刺。

例如，Integrity Applications开发了一种称为GlucoTrack的设备，可以使用电磁波测量葡萄糖，并且已经在欧洲上市。类似的技术也在不断涌现，德国DiaMonTec公司使用红外激光照射手指皮肤测量糖分水平。MediWise公司则利用无线电波。

此外，贴片也正在成为一种不需要重复针扎的测量血糖的流行形式，如FreeStyle Libre，一种一英寸宽的贴片，可佩戴长达两周的时间。在巴斯大学，研究人员正在开发一种石墨烯贴片，可以通过在多个毛囊中单独测量葡萄糖水平来提供更高的准确性。

荷兰NovioSense公司正在研发一种置于眼睑下的微型装置，它比目前的持续血糖监测仪更便宜。与此同时，Senseonics和罗氏已经开发出一种植入皮肤下葡萄糖监测装置，可持续3个月，其与FreeStyle Libre的竞争非常激烈，尤其是在欧洲。

尽管如此，测量血糖的非侵入性方法经常面临准确性方面的问题。谷歌在2014年宣布的著名的血糖测量隐形眼镜在4年后被视为“技术上不可行”，需要进一步发展才能达到手指穿刺法的准确度。

值得一提的是，国内浙大顾臻教授团队致力于开发糖尿病智能贴片。2020年，顾臻团队在Nature Biomedical Engineering发表论文，报道开发出了一种便携式“血糖控制贴剂”。该贴剂具有微米级针状胰岛素释放装置，并能实时监控人体内血糖范围，当检测出血糖超标时即能通过微针实时释放胰岛素控制血糖。

糖尿病治疗，what's next?

到2026年，全球糖尿病药物市场预计将达到780亿美元，我们可以期待各种革命性的技术出现并抢占市场份额。

业界已经在设想可以在症状出现之前诊断1型糖尿病的微芯片（墨尔本皇家理工大学和悉尼大学）；可以在血液中通行时测量葡萄糖和递送胰岛素的纳米机器人（中国医科大学附属盛京医院）；或者可以减缓食物消化以预防糖尿病和肥胖的二氧化硅颗粒（Sigrid Therapeutics公司）。

注：原文有删减

参考资料：

1# The Future of Diabetes Treatment: Is a Cure Possible?（来源：LABIOTECH.eu）

2# First Type 1 Diabetes Patient in Europe is Free from Insulin Therapy after Undergoing Diabetes Research Institute's BioHub Transplant Technique（来源：CISION PR NEWSWire）

3# Yu, J., et al. Glucose-responsive insulin patch for the regulation of blood glucose in mice and minipigs. Nat Biomed Eng (2020).

4# Sigrid Therapeutics Prevents Type 2 Diabetes Using Silica Powder in the Gut（来源：LABIOTECH.eu）