如果你看过2019年大火的电视剧《都挺好》，你就会对里面「作精附体」的苏大强捶胸顿足，但在剧末患有阿尔茨海默病的「苏大强」成功「洗白」，惹出了不少人的眼泪。比死亡更令人悲伤的事情，是遗忘。

随着社会老龄化的日趋明显，老年相关疾病呈现高发态势，其中阿尔茨海默病尤为典型。阿尔茨海默病是与年龄相关的进行性记忆上市和认知功能减退的神经系统退行性疾病，据统计，全球约有5000万患者，预计到2050年将会增长到1.52亿，其中中国约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年将超过4000万人^[1]，占世界阿尔兹海默症患者总数量的1/4。

美国一项研究显示：照料阿尔兹海默病患者时间耗费长、精神压力大，不少家属及护理人员受到抑郁困扰，对自身健康、工作、收入及家庭财务也都有负面影响。据估计，2018年全球社会AD相关成本为1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。市场潜力之大，社会负担之重，都导致新药一旦出现必定是一款重磅药物。

数据统计：中金企信国际咨询

病因不明，假说众多

迄今为止，阿尔茨海默病的发病机制仍然不清，但有关其发病机制的假说众多，其中最为重要的假说有三个。

第一个是胆碱能损伤假说。研究发现胆碱能系统与记忆的形成和储存有关，各种原因引起的基底前脑胆碱能神经元损伤、相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损，在阿尔茨海默病患者记忆及认知功能损伤过程中起重要作用。

第二个假说是β-淀粉样蛋白假说。这个假说提出Aβ蛋白积累形成Aβ沉淀的核心，Aβ通过神经元功能失调或死亡、斑块形成以及神经纤维缠结等一系列环节引发神经毒性作用后，体现出整体神经功能障碍和行为学改变，从而导致AD。

第三种假说是tau蛋白假说。这个假说提出tau蛋白结构异化导致大量tau蛋白在脑细胞里积累，接着导致细胞结构被破坏，神经的传输终止。

除上述三大假说外，还有基因突变说、炎性反应说、氧化应激说、钙平衡失调说、脑肠轴说等不下几十种其他假说，这些假说都还难以独立地对阿尔茨海默病病因做出全面解释。

大脑中的淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病治疗的目标之一^[2]

几乎全军覆没，FDA自砸「金字招牌」！

2021年之前近20年间，神经退行性疾病新药研发领域几乎全军覆没，强生、礼来、辉瑞、罗氏接连败北，III期临床试验成为了AD新药研发的梦魇。

·2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败，bapineuzumab在实验中未能比安慰剂产生显著更好的疗效；

·2014年，罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终，其靶向Aβ的单抗gantenerumab在早发型遗传性阿尔茨海默氏病的患者人群中并未达到其主要终点；

·2016年，礼来广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验失败，在认知下降方面未经历显著更大的延缓；

·2017年，默沙东官宣布终止阿尔兹海默症新药Verubecestat的临床III期试验——EPOCH（protocol017），认定「几乎不可能得到一个积极的临床结果」；

·2018年5月，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestat的II/III期研究。不过其暂停原因是观察到了严重的肝酶升高，药物本身的获益-风险不理想；

·2018年6月，礼来/阿斯利康宣布终止lanabecestat（口服BACE抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球III期项目，这无疑对已经在快速收缩的研发AD新药BACE抑制剂的各家公司又一打击。

在病因未明的情况下不断试错，盲人摸象般地尝试窥探全貌。不断的失败中，AD新药的研发之路晦暗不明。曾有数据显示，阿尔茨海默症的药物研发失败率99.6%，为各领域新药研发失败率之首，与之相比，癌症的药物研究失败率也仅为81%。

6月7日，阿尔兹海默病领域迎来了轰动性的大事件：FDA基于生物标志物替代终点加速批准了渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aduhelm(aducanumab)用于治疗阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。

这项批准随即引发了轩然大波。因抗议这一决定，3名科学家陆续从FDA专家委员会辞职。为什么？临床试验的混乱、数据集不完整且未对外公布。「接受最高剂量aducanumab治疗组患者的认知能力下降速度在统计学上显著减慢。」的结论颇有一种「打哪指哪」的意味。

为什么FDA又要违背小组成员投票，力保aducanumab上市呢？很简单，巨大的患者需求等不了。

芝加哥阿尔茨海默症患者权益组织的首席科学官MariaCarrillo在一份声明中说：「历史已经向我们表明，批准新类别的首个药物可以活跃该领域，增加对新疗法的投资，并鼓励更大的创新。我们充满希望，无论是对该药物还是对阿尔茨海默症更好的治疗来说，这是一个开始。」

星火燎原，风起云涌

Aducanumab的加速批准确实给制药企业攻克阿尔茨海默病注入了一针强心剂。自此之后，AD领域乃至整个中枢神经领域（CNS）开发热度空前高涨。如今，阿尔茨海默病无疑成为了最为繁忙和受关注的治疗领域之一，这在几个月前是绝不能预料到的。

据Insight数据库统计，Aducanumab之后，还有6款Aβ抗体曾进入III期临床，4款仍在开发当中；Tau抗体领域则有4款II期临床项目在进行全球开发。罗氏Gantenerumab、礼来Donanemab、渤健/卫材Lecanemab此前都表示过希望在今年下半年提交新药上市申请。

Aβ/Tau抗体进展较快的新药

Insight数据库整理

罗氏和礼来：积极向FDA寻求上市

Gantenerumab是罗氏从Morphosys引进的Aβ单抗。虽然曾遇失败，罗氏仍坚持开发这一产品，目前其3期临床仍在进行。罗氏首席执行官SeverinSchwan最近接受采访时表示，罗氏将在2022年下半年完成Gantenerumab的III期试验。7月26日，罗氏与美国FDA就Gantenerumab进行谈判。

根据今年6月发表在《自然医学》^[3]上的一项研究表明，Gantenerumab改善了遗传性阿尔茨海默病患者许多生物标志物的水平。在显性遗传阿尔茨海默病（DIAD）的试验参与者中，接受罗氏Gantenerumab治疗可以降低大脑中疾病和神经退行性疾病的生物标志物，该标志物会导致患者出现早发性记忆丧失和其他症状。

Gantenerumab治疗后脑淀粉样蛋白沉积显着减少

礼来的donanemab则是一款靶向N3pG修饰的Aβ蛋白的抗体药物。N3pG即修饰化β淀粉样蛋白斑块，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。该药已经获得FDA突破性疗法资格认定。

Donanemab作用机制

在TRAILBLAZER-ALZ试验中，接受donanemab治疗的患者在76周时相比基线淀粉样蛋白斑块平均降低了84个centiloid单位，基线值为108（低于25个centiloid单位被认为是典型的淀粉样蛋白阴性扫描结果）。

在刚结束的AAIC会议上，礼来更新了TRAILBLAZER-ALZ研究的生物标志物分析结果，接受donanemab治疗的大多数患者，β淀粉样蛋白负荷在治疗最初24周快速下降，基线水平越高，下降速率越快，预示着阿尔茨海默病可能的治疗方案。

礼来表示，计划在今年晚些时候通过加速审批路径提交Donanemab的生物制品许可申请(BLA)。为这款新药预热，礼来在8月份调整了公司架构，新建神经科学业务部，由此前领导肿瘤学部门的AnneWhite领导，后续或将在该领域持续深度发力。

BMS、GSK……下注阿尔茨海默病领域

6月25日，百时美施贵宝（BMS）与Prothena公司共同宣布，BMS已行使双方此前达成的全球性神经科学研发合作协议中的选择权，获得在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。

PRX005是一款潜在「best-in-class」抗Tau蛋白抗体，与Tau蛋白的微管结合域（MTBR）相结合，是一款治疗阿尔茨海默病（AD）的潜在疗法。多项临床前研究证明，与其他抗tau抗体相比，PRX005在结合、拦截和阻断致病tau细胞内化以及减轻下游神经毒性方面表现出优越的能力。

2021年7月，葛兰素史克和Alector宣布了一项全球战略合作，以开发和商业化两种临床阶段、潜在的一流单克隆抗体AL001和AL101，旨在提高颗粒蛋白前体(PGRN)水平。PGRN是大脑中免疫活动的关键调节剂，与多种神经退行性疾病的遗传联系，使其成为开发新免疫神经学治疗的最具吸引力的基因验证靶点之一。

AL001和AL101作用机制

在AAIC-2021公布的试验结果显示，AL001表现出良好的安全性和耐受性，并且迅速恢复血浆和脑脊液（CSF）中的PGRN蛋白水平。

AL001治疗减缓患者疾病的临床进展

来自：AAIC

总结

历史已经向我们表明，同领域首款新药的批准会给相关领域注入活力。有关阿尔茨海默病的新药开发领域，从绝处逢生到争议不断，从屡遭败北到重拾信心，我们在黑暗中摸索前行。

在攻克AD上，各路人马正前仆后继，不断推出新的治疗方法。无论最终这些药物的命运如何，最起码在解决人类重大疾病问题、减轻家庭社会负担方面所作出的努力，会永远被铭记。阿尔茨海默病治疗领域，未来可期！

参考资料：

1.NicholsE,SzoekeCEI,VollsetSE,etal.Global,regional,andnationalburdenofAlzheimer'sdiseaseandotherdementias,1990–2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016[J].TheLancetNeurology.2019,18(1):88-106.

2.MullardA.LandmarkAlzheimer'sdrugapprovalconfoundsresearchcommunity.Nature.2021Jun;594(7863):309-310.doi:10.1038/d41586-021-01546-2.PMID:34103732.

3.Salloway,S.,Farlow,M.,McDade,E.etal.AtrialofgantenerumaborsolanezumabindominantlyinheritedAlzheimer’sdisease.NatMed27,1187–1196(2021).

4.银瑞佳,关丽,白春花,马心乐,宋灵洋,孟婷.以Tau蛋白为靶点的抗阿尔茨海默症药物研发进展[J].生物化工,2021,7(01):170-172.