美国 FDA 于 8 月 25 日发布《支持 PD-1 或 PD-L1 阻断抗体用于治疗癌症患者的替代给药方案的基于药代动力学的标准》指南草案，用于帮助申办人“寻求与临床疗效和安全性试验中测试的不同的替代静脉注射（IV）给药方案的批准”。

程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）阻断抗体已成为肿瘤治疗的中流砥柱。自 2014 年默沙东的 Keytruda（帕博利珠单抗）和百时美施贵宝的 Opdivo（纳武利尤单抗）首次获批用于治疗黑色素瘤以来，癌症免疫疗法的数量和适应症都在增加；现在这两类药物所针对的适应症数量接近二十多个。

然而，输液反应发生的可能性以及医院或输液中心的 IV 给药的负担和感染风险可能使替代给药间隔成为对患者和临床医生有吸引力的选择。将给药间隔从 3 周延长至 6 周可以减轻各方的治疗负担。替代给药方案也可以从按体重调整给药转为固定剂量给药。

新指南草案指出了一种基于群体药代动力学（pop-PK）模型的方法，以支持已批准的 PD-1 或 PD-L1 阻断抗体的替代给药方案。用于建模的人群应包括“所有指定的患者人群”，并且应包括广泛的给药方案。应采用经过验证的、适合用途的 pop-PK 模型；指南草案可作为 FDA 模型知情药物开发资源配套资料的一部分。

申办人应确保基于 pop-PK 的替代给药方案申请使用用于在临床试验中证明有效性的方案作为参照给药方案。在 PK 方面，与参照方案相比，曲线下平均面积和血清谷浓度不应下降超过 20%。平均稳态最大血清浓度不应超过参照方案；对此的例外应得到新方案具有可接受的安全性的证据支持。

对于计划使用 pop-PK 策略来支持提交替代给药方案的申办人，FDA 鼓励早期互动，并在需要时利用模型知情的药物开发匹配会议试点计划。

指南草案概述了应包含在会议包中的信息，包括相关背景信息、安全性和有效性的量效关系摘要、模拟策略和计划，以及与拟议策略相关的具体问题。

最后，指南草案列出了申请替代给药方案批准的申报资料中应包含的文件清单。除摘要文件外，申办人还应提交一份 pop-PK 报告，其中包括有关模型验证和性能的最新信息；PK 研究报告（如适用）；一份详细说明该策略的模拟报告，包括“对替代和参照给药方案的 PK 曲线和参数的直接比较”；以及其它支持性文件。

作者：识林-蓝杉