文：笃行

不久前，复星凯特的CAR-T产品在国内获批上市，成为国内首个。此外，主打CAR-T细胞治疗的科济药业成功登陆港交所。在此背景下，CAR-T疗法再一次点燃了各大医药媒体的头条。

作为一种全新的肿瘤治疗方法，CAR-T产品上市初期曾一度被寄予厚望。然而，投入和产出的严重失衡打破了许多投资人的幻想，也为这一赛道蒙上了阴影。究其原因，昂贵的价格、有限的适应症、致命的风险、较长的制备周期等均削弱了CAR-T产品的使用空间。未来，CAR-T产品如何破局，本文将抛砖引玉。

CAR-T的不足

与传统化学药和生物药不同，CAR-T疗法是将经基因改造以表达靶向特定抗原的嵌合受体T细胞回输入患者体内，属于细胞治疗的范畴。从作用机制上，CAR-T细胞疗法对抗原的识别并不依赖主要组织相容复合物（MHC），因此可减轻T细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性，靶向性克服免疫逃逸。

但是，CAR-T绝非完美的肿瘤治疗手段，仍存在价格过于昂贵、适应症高度有限、风险较高及制备周期较长等不足。

价格过于昂贵：CAR-T疗法的售价普遍超过30万美元，靶向CD19的CAR-T疗法Kymriah和Yescarta售价分别为47.5万美元和37.3万美元。昂贵的价格一定程度上限制了CAR-T疗法的普及，这也导致CAR-T产品的销售额并不尽人意。尽管Yescarta于2020年取得了5.63亿美元的销售额，但考虑到吉利德2017年以119亿美元收购了Kite Pharma，这笔收购仍显得十分不划算。

适应症高度有限：目前CAR-T疗法的适应症局限于血液肿瘤，无论是CD19，抑或BCMA，均为血液肿瘤的靶点。而实体瘤难以攻克的原因一方面在于难以找到在肿瘤细胞表面高表达，在健康细胞表面不表达的特异性靶标；另一方面在于实体瘤微环境较为复杂，低氧、低pH、营养缺陷等环境不利于CAR-T细胞的定位和浸润。

风险较高：药物的风险一向和药物的疗效息息相关。对于CAR-T细胞疗法而言，由于T细胞在短期内大量被活化，细胞因子的释放在短期内呈爆发式增长，引起惊人的免疫反应的同时带来严重的细胞因子释放综合征。此外，3级及以上的神经毒性是另一个重要的风险，临床表现包括幻视、谵妄等。

制备周期较长：目前获批上市的5款CAR-T疗法均为自体CAR-T疗法，尚无通用型CAR-T疗法获批上市。对于自体CAR-T疗法而言，平均制备周期须2-6周，周期较长。实际上，对于诺华的Kymriah而言，早期销售额增长滞缓的核心原因在于工厂设置在美国新泽西，这对于部分欧洲患者十分不便。若欧洲患者想使用Kymriah，抽取的血液须搭乘飞机送至美国研发中心制备成CAR-T细胞，再搭乘飞机回到欧洲医院回输入患者体内，非常繁琐。

CAR-T未来的发展路径

针对以上问题，全球CAR-T企业正在思考破局之路，以降低治疗风险，缩短制备周期，提升患者可及性。

（1）针对价格过于昂贵的问题，多家企业正探索门诊用药的可能性。由于近半数的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在医院外接受常规治疗，若CAR-T疗法可实现门诊接种，则有望进一步降低治疗的费用。目前，传奇生物的JNJ-4528的CARTITUDE试验纳入了一名门诊用药的患者，探索门诊用药的可能性，以期降低治疗费用。当然，门诊用药或许并不完美，毕竟CAR-T疗法的风险不容小觑，这要求门诊治疗能尽早发现药物毒性。对此，美国安德森癌症中心开发了一套CAR-T毒性框架指南，有望更好地指导医生临床用药并识别毒性。

尽管如此，笔者预计短期内CAR-T产品的价格仍难有明显的下调。据媒体报道，复兴凯特的CAR-T产品定价超100万元，考虑到复兴凯特4.74亿元的研发投入，因此即使不考虑后续的制备成本，至少须500名患者方可回收研发成本。在目前尚缺失竞争对手的情况下，企业降价动力有限。

（2）针对适应症有限的瓶颈，目前多家企业相继开展了针对实体瘤CAR-T药物的研发。处于临床阶段的实体瘤靶点主要包括GPC3、Claudin 18.2等，这些靶点普遍具有仅在特定细胞表面表达的特点，如Claudin 18.2仅在人胃上皮短寿细胞表面表达，50%-80%的胃癌患者均存在该靶点的表达。

科济药业的CT041为一款自体靶向Claudin 18.2的CAR-T产品，主要用于胃癌/胃食管结合部癌的治疗，目前处于Ⅰ期临床。考虑到实体瘤肿瘤微环境更为复杂，公司在预处理清淋上，推出环磷酰胺/氟达拉滨/白蛋白紫杉醇的FNC方案，有望进一步改变肿瘤微环境，提高药物在实体瘤组织中的渗透性和持久性。

此外，在CAR-T细胞上增加表达特定抗肿瘤的细胞因子（如IL-12），可吸引NK细胞和巨噬细胞浸润到实体瘤部位，有望进一步增强CAR-T细胞的有效性。与免疫检查点抑制剂的联用方案是另一个重要的发展方向，可进一步规避实体瘤的免疫逃逸。

（3）针对风险较高的问题，第一，可使用全人源的CAR片段代替传统人鼠嵌合片段，提升药物安全性，如科济药业的CT053凭借全人源CAR结构，三级及以上CRS和NT风险较小；第二，在胞内共刺激结构域的选择上，尽量使用4-1BB而非CD28，毕竟早期Juno的JCAR015的失败部分源于CD28共刺激域的使用，T细胞短期内大量的扩增提升了药物的风险；第三，可采用创新型的技术如在CAR-T细胞中引入自毁机制，当CAR-T细胞接触特定配体后发生细胞凋亡，或在CAR-T细胞表面表达肿瘤抗原，通过给患者接种单克隆抗体消灭过量的CAR-T细胞。

（4）针对制备周期较长的问题，异体（通用型）CAR-T细胞是其中的一个解决方案。但对于异体CAR-T细胞而言，移植物抗宿主病（GvHD）是不得不面对的风险。针对GvHD，可通过CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞，或通过CRISPR技术敲除内源性TCR和MHC，降低GvHD的风险。此外，许多企业也在探索缩短CAR-T细胞产品制备周期的方法，如亘喜生物的FasTCAR平台可将三条主要的制备路径（激活、转导、扩增）合并为一条可同时发生的激活-转导路径，将2-6周的制备周期缩短至隔天生产。