文 | 拾贝

6月7日，FDA基于生物标志物替代终点加速批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体Aduhelm (aducanumab) 用于治疗阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。渤健股价受此消息影响大涨，同时也提升了制药企业攻克阿尔茨海默病等精神疾病的雄心壮志。近一个月内AD领域，乃至整个中枢神经领域（CNS）开发热度极高。接下来，小编对重大事件做一盘点，欢迎补充。

Biogen股价近1个月走势

渤健/卫材AD抗体lecanemab获突破性疗法认定

6月23日，渤健和卫材联合宣布，美国FDA已授予在研AD抗体疗法lecanemab （BAN2401）突破性疗法认定。Lecanemab是一款人源化单克隆抗体，最初由Eisai 和BioArctic联合开发。2014年3月，卫材与Biogen达成合作，共同开发lecanemab。

Aβ以各种形式存在，包括单体、寡聚体、初原纤维、不可溶纤维，其中初原纤维是可溶性Aβ聚合物，通常大于100 kDa。有证据表明寡聚体和初原纤维比单体和不可溶纤维毒性更强。Lecanemab对初原纤维的选择性比单体高1000倍，比不可溶纤维高10-15倍。

突破性疗法认定的授予是基于IIb期临床试验Study 201的结果。试验结果显示，最高剂量（10 mg/kg）的lecanemab能够显著降低患者大脑中的淀粉样蛋白水平。并且试验中接受安慰剂治疗患者在扩展试验阶段转为接受lecanemab治疗后，淀粉样蛋白水平也显示出时间依赖性降低。

卫材和渤健已经启动两项III期临床试验，进一步检验lecanemab的疗效。代号为Clarity AD的III期临床试验已经完成1795例早期AD患者的注册，将于2022年9月获得研究主要终点。代号为AHEAD 3-45的III期临床试验正在探索lecanemab在临床前AD（preclinical AD）患者中作用。这些患者临床表现正常，但是大脑中淀粉样蛋白水平居中或升高。

礼来AD新药获FDA突破性疗法，计划年内申报上市

6月24日, 美国FDA授予礼来在研抗体药物donanemab治疗AD突破性疗法认定。

Donanemab是一款在研的靶向N3pG修饰的Aβ蛋白的抗体药物，FDA突破性疗法认定是基于一项II期临床试验TRAILBLAZER-ALZ结果。在第76周时，与基线相比，donanemab iADRS评分较基线下降6.86，安慰剂这一数值为10.06(差值：3.20; 95% CI：0.12-6.27；P=0.04)（下降幅度越小，说明认知和功能下降越少）。

基于TRAILBLAZER-ALZ研究数据，礼来计划在今年晚些时候通过加速审批路径提交donanemab的BLA。Donanemab的安全性、耐受性及有效性也会在TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511）研究中进行评估，该试验是一项正在进行中的、随机、安慰剂对照、双盲、多中心III期研究。

百时美施贵宝22亿美元获得AD新药抗tau抗体

6月24日，百时美施贵宝宣布将向Prothena支付8000万美元，以获得PRX005在美国的独家许可。PRX005是一款潜在Best-in-class的抗tau抗体，通过特异性靶向微管结合区（MTBR）内的一个区域来治疗AD。

多项临床前研究证明，与其他抗tau抗体相比，PRX005在结合、拦截和阻断致病tau细胞内化以及减轻下游神经毒性方面表现出优越的能力。PRX005目前已启动I期临床研究。

先声药业与Vivoryon就AD治疗药物达成区域战略合作

6月29日，先声药业宣布，与Vivoryon公司达成战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是处于临床IIb期的靶向N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat (PQ912)，和处于临床前研究阶段的单克隆N3pE抗体PBD-C06。

Varoglutamstat是一种谷氨酰肽环转移酶 (QPCT) 的口服小分子抑制剂。该酶可催化一种具有神经毒性的分子N3pE淀粉样蛋白生成，这种蛋白不仅与AD 患者中广泛观察到的聚合成斑块的β淀粉样多肽有关，也会对阿尔茨海默病（AD）的其他病理因素产生不良影响，包括tau病理表现、神经炎症和突触功能受损。Varoglutamstat通过阻止这种有毒变体的形成，在疾病发病机制的早期发挥作用，因此具有预防神经元损伤的潜力。Varoglutamstat 目前处于临床Ⅱ期开发阶段。

PBD-C06 是一种处于临床前开发阶段的人源化、去免疫性IgG1抗体药物，其结构经专门设计可结合和去除大脑中的 N3pE 淀粉样蛋白。该抗体经优化后具有低免疫原性和低ARIA诱导效力，因而降低了抗体药物在治疗阿尔茨海默氏症时最主要的严重副作用。

罗氏寻求向FDA递交Aβ抗体gantenerumab的上市申请

7月1日，据投资银行Jefferies报告，罗氏上周与FDA进行了一次会议，会后内部讨论积极筹备递交gantenerumab的上市申请，并期望在2022年一季度获得加速批准。

罗氏的gantenerumab抗体在2014年的关键试验中失败，在2020年的另一项关于家族性阿尔茨海默症的研究中失败，尽管成功降低了淀粉样蛋白水平。不过，这家瑞士制药公司认为，2014年的研究中产品剂量过低，因此他们启动了两项III期试验，其剂量是前者的四倍。

Jefferies的分析师Peter Welford表示，部分由于这些试验失败，他们认为该药物在他们的模型中获得批准的可能性为0%。如果获得批准，预计销售额将达到30亿美元的保守峰值。

索元生物引进AD新药Idalopirdine

7月1日，索元生物宣布，从Lundbeck获得Idalopirdine的全球权益，包括所有适应症的开发、生产和商业化。

Ldalopirdine（现为DB109）是5-HT6受体的口服拮抗剂。该受体主要在大脑中涉及认知的区域表达，据推测与阿尔茨海默病、精神分裂症和其他适应症有关。5-HT6受体被抑制后可增加胆碱能和谷氨酸能神经活性，提高认知功能。DB109已在涉及2500多例受试者的众多临床研究中得到广泛评估。虽然III期临床试验结果为阴性，但已确定在部分患者亚群中显示初步疗效。

在过去的十年里，精准医学已经被证明对肿瘤药物开发的许多突破至关重要，缺乏药物基因组生物标记物可能是阿尔茨海默症失败的主要原因之一。索元生物计划利用其独特的生物标记平台寻找DB109疗效的药物基因组预测因子。通过使用新发现生物标记物作为伴随诊断来筛选病人，在敏感患者中重新开展临床试验，从而优化疗效、安全性和耐受性，提高新药开发成功率。

索元生物技术平台

葛兰素史克22亿美元获得2款first-in-class神经退行性疾病新药

7月2日，葛兰素史克（GSK）和Alector达成一项全球性战略合作，共同开发和商业化两款处在临床阶段的潜在first-in-class单克隆抗体AL001和AL101，用于治疗神经退行性疾病。

AL001和AL101旨在提高患者体内颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）水平。PGRN是大脑免疫活动关键调节因子，与多种神经退行性疾病存在遗传联系。因此是新的免疫神经病学疗法开发中最具吸引力的基因验证靶点之一。

AL001目前正在进行一项关键性III期临床试验，用于治疗因GRN基因突变而存在额颞叶痴呆风险、或患有额颞叶痴呆（FTD）的患者。此外，AL001还正在进行一项II期临床试验，用于治疗携带 C9orf72 基因突变FTD患者（FTD-C9orf72）。而AL101旨在被开发用于治疗患有更普遍的神经退行性疾病患者，包括帕金森病和阿尔茨海默病，目前正在健康志愿者中开展Ia期临床试验。