编译 | newborn

3月15日，国外生物技术网站Fiercebiotech发布了《2021年最值得关注的临床项目结果TOP10》，以下是报告中列出的临床项目：

01COVID-19疫苗

截至目前，全球已有10多款COVID-19疫苗获准大规模接种，其中包括辉瑞/BioNTech、Moderna的mRNA疫苗、强生的单剂量疫苗JNJ-78436735以及Novavax的一种基于重组蛋白的疫苗NVX-CoV2373。

强生曾表示，该公司已经在运送疫苗，预计到今年年中将在美国供应1亿剂。此外美国还订购了Novavax公司的1亿剂疫苗。

阿斯利康的腺病毒疫苗AZD1222已在全球数十个国家获得批准，但对其疗效存在一些争论。

最近开始的一项试验正在研究AZD1222与俄罗斯COVID-19疫苗Sputnik V的组合，以确定是否可以混合和匹配剂量，从而使接种更加灵活。Sputnik V已在超过25个国家获得批准。

许多其他的试验将在年底前产生数据。德国生物技术公司CureVac可能很快就能获得基于mRNA的CVnCoV疫苗数据，该公司表示，CVnCoV在室温下可稳定24小时，在常规条件下可冷藏3个月。该公司已经开始在欧洲进行滚动审查。

接下来还有Inovio制药公司的DNA质粒疫苗INO-4800的2b/3期数据。然而，在撰写本报告时，该研究的3期部分仍处于FDA的临床搁置状态，原因是对将疫苗穿透皮肤进行DNA递送的装置存在担忧。

02COVID-19药物组合

美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）参与了Actt-1和Actt-2研究，这2项研究分别支持了紧急批准吉利德科学的抗病毒药物Veklury（remdesivir，瑞德西韦）、Veklury与礼来的口服JAK抑制剂Olumiant（baricitinib）联合应用于治疗COVID-19。另外两项研究Actt-3和Actt-4将在今年年底前完成。

Actt-3研究正在调查静脉注射Veklury与默克皮下注射Rebif（干扰素β-1a）的联合疗法，并与Veklury和安慰剂对住院COVID-19患者的疗效进行比较。这项研究将比较康复时间和症状改善以及死亡率。

在世界卫生组织（WHO）的Solidarity试验中，皮下注射干扰素β-1a对总死亡率、启动通气时间或住院时间几乎没有影响，但希望将该药与Veklury联合使用能带来益处。

同时，Actt-4研究将评估Veklury与常规皮质类固醇地塞米松联合应用的疗效，并与Veklury+Olumiant方案进行比较。地塞米松已在去年6月的大规模Recovery试验中证明可降低死亡率。Actt-4研究将纳入需要补氧但不需要机械通气的住院成人患者，并比较2种药物鸡尾酒的存活率。

如果这2项研究中的任何一项显示出积极的结果，可能会对COVID-19护理产生重大影响，因为正在测试的药物已经上市，而且目前供应充足。

03Sage Therapeutics/渤健抗抑郁药zuranolone

这项新的临床试验项目包括3项名为Waterfall、Shoreline、Skylark的关键研究，正在测试一个为期2周的50mg剂量zuranolone疗程，这比2020年失败的Mountain研究中使用的剂量更高。Sage表示，Mountain研究中由于30mg剂量的非依从性以及比早期试验有更高比例的轻度抑郁症状患者入选而受到损害。

如果这些新研究的结果是阳性的，将可以支持批准zuranolone治疗PPD、一种短疗程方案用于MDD急性治疗、按需MDD进行持续治疗。

首先是Waterfall研究，正在评估zuranolone的2周方案治疗MDD，结果预计在今年上半年获得。Shoreline研究涵盖了按需治疗适应症，并在去年10月获得了30mg剂量组的初步数据，最终读数将在年中左右公布。

Skylark研究正在研究50mg两周疗程治疗PPD，并计划在今年下半年报告结果。同时还将报告来自Shoreline研究的50mg队列研究和另一个名为Coral的急性MDD 3期试验结果。

04CRISPR Therapeutics/Vertex基因编辑疗法CTX001

CRISPR Therapeutics和Vertex已经从基因编辑疗法CTX001治疗镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血的1/2期试验中获得了一些数据，但是该药重磅潜力的大数据点应该在今年出现。

来自治疗地中海贫血的CLIMB-111研究和治疗镰状细胞病的CRIMB-211研究的早期结果已经公布，显示胎儿血红蛋白水平和临床目标都有令人鼓舞的迹象，减少了镰状细胞的痛苦发作和地中海贫血患者对输血的依赖。

不过，它们也提出了问题。最重要的是这些作用是否持久，是否支持CTX001作为镰状细胞病和地中海贫血的一种潜在治愈疗法。先前的数据显示，一些患者的血红蛋白水平随着时间的推移而下降，这可能会引起人们对CTX001能否作为一种一次性治疗方法的质疑。

与此同时，安全性是一个长期的问题。治疗过程中出现了严重的不良反应，尽管这些主要与干细胞移植前所需的骨髓破坏性治疗有关。

CRISPR和Vertex在进入美国市场方面可能会被蓝鸟生物（Bluebird Bio）击败。目前，蓝鸟生物的基因疗法Zynteglo已在欧盟获得批准治疗地中海贫血，该公司原计划今年在美国申请相同的适应症，但镰状细胞病试验中的安全性担忧导致Zynteglo的市场营销和镰状细胞病试验被搁置。

这一延迟为CRISPR和Vertex提供了一个在竞争中抢占先机的机会，但前提是2项试验的数据支持CTX001的有效性、安全性和持久性。如果是这样的话，知名投行Jefferies的分析师认为，CTX001的年销售峰值将可能超过10亿美元。

05Iovance肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法lifileucel

今年另一个被热切期待的临床数据来自Iovance的细胞疗法lifileucel（前称LN-144），该公司希望这款首创（first-in-class）细胞疗法在治疗实体瘤方面，能够获得CAR-T疗法治疗血液肿瘤一样令人印象深刻的疗效数据。

Lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，起源于美国国家癌症研究所的研究。它遵循与CAR-T类似的方案：从体内采集淋巴细胞，暴露于白细胞介素-2（IL-2）以促进其生长并激活它们，然后再回输至患者体内，以对抗癌症。然而，与CAR-T不同的是，TIL不需要基因修饰，而基因修饰会引发一些有关专利保护的问题。

Lifileucel的兴奋点在于它有潜力靶向实体瘤，而CAR-T还不能有效地治疗实体瘤。Iovance正在追寻一些大的癌症适应症：该公司正在开展lifileucel的中期临床试验，以及评估后继产品LN-145治疗已接受过PD-1检查点抑制剂治疗的黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和宫颈癌。此前，LN-145已从美国FDA获得了一项突破性药物资格，用于治疗化疗期间或之后病情进展的晚期宫颈癌患者。

该公司原本可能会在今年晚些时候提交黑色素瘤适应症申请。然而，这一时间表因关于确定TIL效价的最佳方法的问题而推迟。在最后一次读数时，lifileucel达到了35%左右的客观缓解率，随访28个月后，中位缓解时间尚未达到。

将细胞疗法扩展应用于实体肿瘤的可能性已经引起了行业人士的猜测，Iovance可能是一个收购目标，武田和吉利德科学都被提到了是可能的收购者。但lifileucel提交申请的延迟很可能暂时抑制任何相关方的热情。

到目前为止，Iovance表示，其TIL产品的制造成功率超过90%，但TIL的经济潜力和可专利性仍然存在疑问。看涨的支持者认为，这些问题将能够得到解决，迄今为止的数据表明，lifileucel有潜力获得重磅销售。

06百时美施贵宝deucravacitinib

目前，银屑病市场变得越来越拥挤，但在过去几年中取得进展的许多新疗法是抗体药物，这意味着通过注射给药。这就是为什么人们对百时美施贵宝（BMS）的口服TYK2抑制剂deucravacitinib（BMS-986165）寄予厚望的原因之一，该药3期试验的最终结果将在未来几周内接受细致审查。

Deucravacitinib确实有一些口服药竞争对手，特别是安进公司的PDE4抑制剂Otezla（apremiast），该药是由新基开发的，但作为BMS 740亿美元收购的反垄断监管要求，不得不被出售。

去年11月报道的一项3期试验的数据显示，deucravacitinib在清除中重度斑块型银屑病患者的皮损方面优于Otezla，而且似乎与注射剂处于同一水平，这对BMS来说是一个优势。

此外，11月的试验数据也支持TYK2作为炎症性疾病的有效靶点，这是一种细胞内激酶，参与介导细胞因子如IL-23、IL-12和I型干扰素的信号传导，这些细胞因子被认为在炎症和免疫反应中发挥作用。

然而，辉瑞公司的TYK2抑制剂PF-06826647也将带来额外的竞争，该药的2期临床试验数据即将公布。即便如此，BMS目前仍处于领先地位，医药市场调研机构Evaluate的分析师预计，在2026年，deucravactinib的销售额可能达到近19亿美元。

Poetyk-PSO-1研究的全部数据将在今年的医学会议上报告，1000例患者的Poetyk-PSO-2试验也将在未来几周报告结果。到目前为止，这种药物的安全性还没有多少可见度。

同时，BMS或其学术合作伙伴也在溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮和银屑病关节炎的中期研究中测试deucravitinib。这些治疗适应症中，任何一种适应症的成功都可能扩大deucravacitinib的长期商业潜力。

07阿斯利康/第一三共ADC药物Enhertu

阿斯利康在合作开发抗HER2抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）方面为第一三共支付了大量资金。如果要达到数十亿美元的销售预期，并获得良好的投资回报，将需要这种药物在广泛的用途中达到目标。目前，Enhertu已获美国FDA批准，用于已接受过2种或2种以上HER2药物的HER2阳性晚期乳腺癌。

今年早些时候，Enhertu获得了第二项批准，作为一种三线疗法，用于既往接受过治疗的HER2阳性胃癌，这是之前HER2药物类别未涉足的治疗领域。

在最近几周里，Enhertu在治疗HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）方面获得了阳性2期结果。这创造了另一个第一次，并迅速进入3期试验。如果成功，Enhertu将获得大市场中一个规模较小但非常有意义的份额。

今年晚些时候，阿斯利康预计将有一个3期试验结果和监管申请公布，将Enhertu作为二线疗法治疗HER2阳性乳腺癌患者以及HER2生物标志物表达水平较低的乳腺癌患者。这些所谓的“HER2低水平”肿瘤含有一部分表达HER2蛋白的癌细胞，可能占到全部乳腺癌病例的55%。相比之下，HER2阳性肿瘤，占所有乳腺癌的15%-20%。

去年12月，在圣安东尼奥乳腺癌（SABC）研讨会上，阿斯利康和第一三共公布了Enhertu与BMS检查点抑制剂Opdivo（nivolumab）的联合用药结果，显示出一些令人鼓舞的结果。HER2低水平患者中，总缓解率（ORR）为38%。Enhertu联合激素药物治疗早期HER2低水平肿瘤患者的2期研究，预计将于今年下半年公布结果。

阿斯利康共向第一三共支付了14亿美元，以确保该药的权利，该协议的总价值可能高达70亿美元。

08诺华心衰药物Entresto

诺华Entresto（sacubitril/valsartan）在今年2月获得美国FDA批准扩大适应症，用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管死亡和因心衰住院的风险。投行Jefferies分析师预测，该批准将使Entresto的年销售额增加10亿美元。

除了HFpEF适应症之外，诺华预计今年还会有更多的试验结果，有潜力打开一个相当大的新市场。Paradise MI研究旨在观察Entresto是否可以作为美国每年80万急性心肌梗死（AMI）患者的治疗选择。

从2016年开始，Paradise MI研究正在评估Entresto在预防增加心力衰竭风险的左心室改变方面是否比使用ACE抑制剂的标准治疗更有效，将200mg剂量Entresto与广泛使用的ACE抑制剂雷米普利5mg剂量进行比较。研究中，2种药物均联合心肌梗死后的标准护理方案，每天2次给药，目的是观察Entresto是否能更有效地减少心血管死亡和心力衰竭。

在药物治疗几十年来进展甚微的情况下，Entresto已成为治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的一个重大进步。这一成就可与HFpEF成就相媲美。目前，还不能保证Entresto是否能够改变发生AMI后患者的预后，但Paradise-MI研究的结果绝对正受到心脏病学家的极大关注。

09礼来降糖药tirzepatide

目前，礼来正在为双重GLP-1/GIP激动剂治疗2型糖尿病的Surpass临床项目投入大量资金。因为该公司正在为其畅销的GLP-1激动剂Trulicity（dulaglutide，度拉鲁肽）寻找继任者。

目前，该公司正在开展一项涉及12500名患者的头对头临床试验，将tirzepatide与Trulicity进行比较。

这项名为“Surpass-CVOT”的心血管结局试验，要到2024年才能产生结果，这比Trulicity失去专利保护早了三年。因此，目前，所有的目光都集中在Surpass项目的其他研究上，其中一些研究将在今年宣读结果。

该项目的首个临床试验（SURPASS 1）的顶级数据已在2020年公布，这是一项安慰剂对照的单药疗法研究，结果显示，tirzepatide在控制2型糖尿病患者的血糖水平方面更好，而且还能减轻患者的体重。所有剂量，尤其是高剂量，都比安慰剂有更好的表现。礼来公司称，与GLP-1药物相比，tirzepatide的耐受性很好，前者有时会引起轻微到中度的胃肠相关影响。

Evaluate预测，tirzepatide在2026年的销售额可能会超过30亿美元，但该机构同时也估计。tirzepatide总的临床项目支出将高于这一数字。投行Jefferies分析师称，当Superss-1顶线数据公布时，尽管胃肠道安全性稍差，但tirzepatide与GLP-1药物相比看起来“有竞争力”，但并不“非常优越”，这意味着诺和诺德Ozempic已经避免了“最坏的情况”。

在Surpass-2试验中，礼来在3月初发布的数据中表示，tirzepatide在多项指标上击败了诺和诺德的semaglutide，尽管最近关于另一剂量semaglutide的数据表明礼来还有一场决斗。

最新的数据来自1879例受试者为期40周的临床试验，提供的证据表明，tirzepatide比1mg剂量的semaglutide更有效。在3种剂量的tirzepatide中，糖化血红蛋白（A1C，衡量血糖的指标）从基线A1C（8.28%）下降了2.09%-2.46%。而1mg剂量semaglutide治疗组A1C下降了1.86%。tirzepatide还与体重显著减轻相关。最高剂量15mg治疗组体重减少12.4公斤，较基线水平下降了13.1%。而semaglutide治疗组体重减轻6.2公斤。

与礼来的药物相比，semaglutide似乎也具有耐受性优势。未来市场大战的胜利者，远非定局。不过，分析师对这一数据表示赞赏。Evercore的团队表示，数据看起来非常好，而Jefferies的分析师表示，诺和诺德面临的竞争压力将上升。

由于剩余的大部分Surpass研究将于2021年公布，到年底，行业人士将对tirzepatide的前景有一个更清晰的了解，并有可能获得支持监管备案的数据。与此同时，礼来公司也在进行tirzepatide治疗肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的试验。如果结果是积极的，这可能会大大增加tirzepatide的销售潜力。

10Nektar/BMS免疫刺激疗法bempegaldesleukin

自2018年以来，百时美施贵宝（BMS）一直与Nektar Therapeutics合作进行癌症联合治疗，并在2020年初扩大了数十亿美元的联盟。今年将出现第一批可以支持监管备案的数据。

双方合作的核心是Nektar的聚乙二醇化白细胞介素-2（IL-2）药物NKTR-214（bempegaldesleukin）。

Nektar对IL-2的研究旨在回避Clinigen制药公司仍以商品名Proleukin（aldesleukin）销售的原始药物的相关问题，包括阻碍其发挥潜力的安全性。NKTR-214中的配方延长了分子的半衰期，使给药频率降低，它还遮盖了IL-2与副作用有关的分子部分。

NKTR-214试验是一项非小细胞肺癌（NSCLC）2期研究，这将是衡量Nektar公司药物潜力的一个标准，也将表明BMS对该药物进行的超过36亿美元（包括18亿美元预付款）的投资是否是一项合理的投资。如果获得成功，Evaluate评估的结果是，NKTR-214在2026年可能成为价值18亿美元的产品。

BMS和Nektar已经掌握了Opdivo和NKTR-214治疗转移性黑色素瘤的1/2期Pivot-02试验的一些令人鼓舞的数据。这些结果于去年12月在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上发表：显示总缓解率53%、完全缓解率34%，同时该方案的耐受性良好。这些数据还帮助Opdivo+NKTR-214联合用药方案从美国FDA获得了突破性药物资格。

一线治疗晚期黑色素瘤的注册研究也在进行中，结果将于今年晚些时候或明年初公布，同时还有辅助治疗黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和肌肉浸润性膀胱癌的注册研究也在进行中。此外，双方也正在不符合顺铂治疗资格的膀胱癌患者中进行中期试验，并在肾细胞癌中进行联合酪氨酸激酶抑制剂的1/2期试验。

参考来源：Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2021