近日，Nature杂志发布了2020临床试验失败案例TOP10， 其中罗氏抗PD-L1疗法阿替利珠单抗（Tecentriq）联合化疗（紫杉醇）一线治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的3期IMpassion131临床研究赫然在列。俗话说失败是成功之母，今天笔者试探性的分析一下IMpassion131研究失败的原因，希望给相关从业人员一点启发。

说到IMpassion131，就不得不提IMpassion130研究。IMpassion130研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期试验，纳入902例组织学确诊为转移性或者不可切除的TNBC，有组织标本可进行PD-L1表达检测（SP142检测），入组患者按1:1随机分配接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇或安慰剂联合白蛋白紫杉醇。

主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和OS，包括意向性治疗（ITT）人群和PD-L1≥1%的患者亚组。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

IMpassion130研究的最终OS结果证明，对于PD-L1阳性的晚期三阴乳腺癌患者，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇作为一线疗法相比安慰剂+白蛋白紫杉醇可使OS延长7.5个月，死亡风险降低33%，不良事件相似可控，具有良好的风险获益比。

基于此研究，FDA批准一线阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于治疗不能切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性TNBC。这是第一个在乳腺癌方面获得FDA批准的免疫治疗方案。

继IMpassion130研究后，罗氏继续开展了新的方案研究，将白蛋白紫杉醇换成了紫杉醇，联合阿替利珠单抗进行晚期三阴乳癌的一线治疗。

IMpassion131是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入651例先前未接受过化疗且无法手术的局部晚期或转移性TNBC患者。按照2:1的比例随机分为两组，实验组予以阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗，对照组予以安慰剂联合紫杉醇治疗。PD-L1表达依旧采用SP142进行检测（IC≥1%）。

研究结果显示，在PD-L1阳性人群中，与紫杉醇+安慰剂组相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇的疗法并没有显著降低患者癌症进展和死亡的风险。此外，无论是在PD-L1阳性人群还是在总人群中，中期OS结果都更支持紫杉醇和安慰剂的组合，而非紫杉醇联合阿替利珠单抗。

鉴于IMpassion131研究未能获得预期结果，FDA没有批准阿替利珠单抗联合紫杉醇在乳腺癌患者中的使用。2020年9月， FDA向卫生保健专业人员、肿瘤学临床研究者和病人发出警示，认为阿替利珠单抗联合紫杉醇方案不适用于治疗TNBC患者。FDA称，后续将会回顾审查IMpassion131的结果，并继续通报有关IMpassion131结果的最新消息以及任何可能的处方变化信息。

可以看出，IMpassion130与IMpassion131研究的主要差别，就是把阿替利珠单抗的联合伴侣从白蛋白紫杉醇换成了紫杉醇。这两种药物有何区别？

首先从抗癌原理上讲，这两种紫杉醇是没有区别的，都是发挥紫杉醇微管蛋白抑制作用的抗癌药物。癌细胞会不断分裂增殖，而微管蛋白在有丝分裂中起到很重要的作用，抑制住它，癌细胞就会被卡在分裂过程中，从而被消灭掉。

普通的紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，因此在临床使用紫杉醇前，患者需要接受抗过敏的药物预处理。

白蛋白结合型紫杉醇，就是为了解决普通紫杉醇的副作用，被开发出来的一种新剂型：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒，一个白蛋白分子与 7 个紫杉醇分子结合。白蛋白结合型紫杉醇在临床使用上无须加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，也即无需接受抗过敏的药物预处理。

IMpassion131研究失败带来的思考：

1. 跟免疫治疗联合的化疗药物不一样，从而可能导致协同效果不同。

2. 激素的使用可能影响免疫治疗效果。

在IMpassion131研究中，需要对紫杉醇做预处理，一般用紫杉醇化疗前 12 h 和 6 h 分别口服地塞米松片 10 mg，化疗前 30 min 肌注苯海拉明 40 mg，静注西米替丁 400 mg，以减少过敏反应。其中地塞米松作为一种糖皮质激素具有免疫抑制的作用，可能对阿替利珠单抗的疗效产生影响。

3. 以PD-L1 IC+（肿瘤浸润免疫细胞阳性）来遴选优势人群是否合适，有没有更好的生物学指标来遴选需要进一步探索。

IMpassion130研究中采用SP142检测PD-L1表达，显示乳腺癌人群中PD-L1阳性是免疫治疗的一个优势人群，但其他的检测方法和生物标志物的预测作用仍不明确，是否能够适用于PD-1单抗或者其他的PD-L1单抗还是一个未知数。

以上就是基于免疫治疗的作用机制推测出来的失败原因，并未得到临床试验的证实。总之，IMpassion131研究失败，这其中的原因复杂而又多样，新药临床试验任何细节都不容忽视。三阴性乳腺癌免疫治疗的探究才刚刚开始，有很多问题需要解决，需要更多的临床研究给出答案。

参考来源：

1. https://www.fiercebiotech.com/special-report/2020-s-top- 10-clinical-trial-flops；

2. Schmid P, Rugo HS, Adams S; Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. IMpassion130 Investigators. Lancet Oncol. 2020 ；

3. https://www.oncnursingnews.com/web-exclusives/atezolizumab-plus-paclitaxel-in-breast-cancer-fda-issues-safety-efficacy-alert.