来源：医药魔方Pro

作者：黎元

KRAS突变发生在多种癌症类型中，大部分为肺癌和结直肠癌，并且这种突变与极差的疾病预后有关。其中，KRAS G12C突变是最常见的KRAS突变之一。

Amgen开发的sotorasib是首个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，目前sotorasib已提交上市申请，有望成为首个获批用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗药物。

目前全球KRAS G12C抑制剂研究投入不断增加，多家企业纷纷加入这一赛道，除了提交上市申请的sotorasib，还几款候选分子也已进入临床开发阶段。

表1 进入临床开发阶段的KRAS G12C抑制剂

数据来源：NextPharma

以上药物临床试验的入组患者涉及不同的地区、人种和癌种，此前KRAS G12C突变一直被认为是无法成药的靶点，如今随着药物获批希望的出现和研究力量的加成，研究这种突变在性别、种族和癌种中的分布很有必要。

近日，来自Brigham and Women’ s Hospital的研究人员对美国癌症研究协会GENIE注册库中登记的32138例癌症患者数据进行了分析，分析内容包括KRAS G12C突变在不同人种（亚洲人、黑人和白人）、性别以及10种癌症类型中的分布情况。

这些样本中共有27738例白人患者（86.3%），亚洲人和黑人患者分别为2045例（6.4%）和2355例（7.3%）。研究人员在其中的1867个样本中发现了KRAS G12C突变，而且有13.8%的NSCLC患者携带KRAS G12C突变。

值得注意的是，在结直肠癌患者和NSCLC患者中，携带的KRAS G12C突变的女性患者显著多于男性患者。而且在NSCLC患者中，白人和黑人患者的KRAS G12C突变频率高于亚洲人。

此外，NSCLC患者的同一种族群体内也存在性别差异。在白人女性患者中KRAS G12C突变的发生率高于白人男性NSCLC患者，但在亚洲男性患者中KRAS G12C突变的发生频率高于亚洲女性患者。在结直肠癌患者中，白人女性患者比白人男性患者KRAS G12C突变频率更高。

针对中国乃至亚洲人群中NSCLC的KRAS G12C突变研究较少的问题，2020年6月，广东省人民医院吴一龙教授团队已在Biomarker Research上发表了一项回顾性研究。

研究回顾性纳入了多个研究中心从2016年1月到9月接受过NGS检测的40804例NSCLC患者数据（mCohort队列），另有1456例广东省肺癌研究所的患者（iCohort队列）提供了吸烟史和生存数据。

在mCohort队列中，KRAS G12C突变约占KRAS突变的29.5%。iCohort队列中，32.3%的KRAS突变为KRAS G12C突变。此外，携带KRAS G12C突变的患者中，男性患者的比例更高。在iCohort队列中，有吸烟史或正在吸烟的KRAS G12C突变患者占76.2%。

以上这些数据说明了KRAS G12C突变在各种癌症类型中的发生频率存在性别和人种差异，也凸显了未来对大量非白人人群和罕见癌症进行突变分析的重要性，这有助于未来的临床试验设计，以及更好地了解这些差异产生的原因。

参考资料：

1# Amin H. Nassar, Elio Adib, David J. Kwiatkowski. Distribution of KRAS G12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type. New England Journal of Medicine (2021)

2# Liu S Y, Sun H, Zhou J Y, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomarker Research (2020)

3# 最大规模，超4万例中国NSCLC患者KRAS G12C突变临床特征和预后分析（来源：世和基因）