继发性进行性多发性硬化（SPMS）被定义为一种临床进展性病程。有研究将SPMS和原发性进展性MS（PPMS）归类为进展性MS，还引入了疾病活动性的概念，以更好地确定疾病的确切病程。一般来说，从RRMS到SPMS的转变仍然很难确定，通常在诊断不确定的一段时间后进行回顾性确定。为了克服对SPMS缺乏一致定义的问题，Lorscheider等人于2016年根据扩展残疾状况量表（EDSS）和以往复发相关信息定义了SPMS的客观定义。这个定义需要很短的确认期，可以追溯到纵向数据。该定义中包含的标准是残疾进展1 EDSS分（EDSS≤5.5）或0.5 EDSS点（EDSS≥6.0）。

一些自然史队列研究表明，SPMS和PPMS的恶化速度相似。然而，在梅奥诊所组的一项研究中，PPMS从进展性MS发病到EDSS的7次时间更长，与SPMS相比，虽然在进展发病前后复发，但女性和50岁后进展性疾病的发病时间缩短至EDSS。另一项来自不列颠哥伦比亚队列的研究表明，男性性行为和运动症状与SPMS的发病时间更短和年龄更小有关。在之前的一项分析PPMS进展轨迹的研究中，Signori等人10证实了长期残疾进展的显著异质性。此外，通过无监督聚类方法确定了三组EDSS轨迹非常不同的患者。本研究的主要目的是使用相同的方法调查SPMS患者长期残疾的异质性。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

该项目使用四个临床MS注册中心的数据进行：意大利MS注册中心、法国OFSEP、瑞典国家MS注册中心和国际MSBase注册中心。最低数据集要求包括人口统计学（年龄和性别）、临床和疾病特征（首次症状日期、MS诊断日期、EDSS）。还提取了所有疾病调整治疗（DMT）暴露（包括开始和结束日期）和临床复发数据。使用LCGA来建模纵向EDSS分数。LCGA是一种通过将患者分为未观察组（潜在类别）来分析患者之间异质性的方法；将具有越来越多潜在类和不同多项式函数的时间指标模型拟合到数据中，并根据Akaike信息准则和贝叶斯信息准则（BIC）拟合指数以及数据的简约性和临床可解释性选择最佳模型。计算了正确潜在类的后验分类概率和熵，以测量分类误差，其中较高的值对应较低的分类误差，且潜在类之间的分离较好。通过计算属于一个类别的后验概率，并将患者分配到概率最高的类别，确定患者属于特定类别（轨迹）的成员。每类患者的中位后验概率被报告为区分优度的一种度量。使用Kaplan-Meier方法计算不可逆EDSS为6的中位数时间和年龄。

医生诊断的SPMS患者的纵向EDSS轨迹，并按不同严重程度分级 

在主要分析中，为了比较不同类别的人口统计学和临床特征，采用了传统的分类分析方法，对分类变量进行了χ2检验，对连续变量进行了方差分析（年龄）或Kruskal-Wallis检验（疾病持续时间、基线年份、年度就诊次数）。为了直接观察这些协变量对成员的影响，作为二次分析，在前24名中纳入了年龄、病程、性别、国家和复发状况等最重要的变量 月作为时间稳定变量加入LCGA模型。相对于第一组（轻度），每个等级的结果报告为OR，表示根据基线变量划分为中度或重度的概率较高或较低。Wald检验用于评估每个变量对类别成员的影响，仅对具有显著性（p<0.05）Wald检验的变量报告OR。还比较了无条件（无变量）和条件（有变量）模型中的类成员频率。

队列1共有3613名SPMS患者。LCGA检测到三个不同的亚组患者，分别有轻度（n=1297；35.9%）、中度（n=1936；53.6%）和重度（n=380；10.5%）残疾轨迹。三组患者EDSS 6的中位时间分别为12.1年、5.0年和1.7年；8年到达EDSS 6的概率 年数分别为14.4%、78.4%和98.3%。在7613名符合Lorscheider标准的患者中也发现了类似的结果。轻度组患者的EDSS时间进程由超过10后达到EDSS 6的轨迹表示 从3-4年的不可逆EDSS开始，在登记的随访中只有约30%的患者达到这一阈值；而最严重的轨迹在几年内达到EDSS 6。与基于医生诊断的SPMS相比，当应用Lorscheider标准时，患者倾向于被归类为更严重的残疾轨迹。这可能表明，队列中符合Lorscheider标准的患者平均病情较轻，或诊断时间早于医生诊断的患者。在两个队列中，首次就诊时不可逆EDSS范围为3-4的较短病程与最严重和最罕见的纵向EDSS轨迹相关。二次分析也证实了这一点，直接将病程纳入潜伏期模型显示，对于病程较长的患者，将其分为中度（第一队列）或重度（两个队列）的可能性降低。这可能表明，患者在病程的早期就已经开始了快速的二级进展阶段，随着他们进展到我们设定的基线EDSS范围，二级进展持续。

SPMS患者的进展速度有很大差异。对不同残疾进展的识别可以指导未来3期SPMS临床试验。此外，不同的进展轨迹可以反映不同的病理机制的进展。