阿尔茨海默症（AD），俗称老年痴呆，是一种退行性疾病。在早期阶段，AD的特征是大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白的聚集和记忆力减退。早在AD发作前15-20年，有毒的β-淀粉样蛋白分子就已在患者大脑中积累。当患者意识受到损害时，其脑内的神经元已经大量死亡，进而导致脑萎缩。 这种情况下，再用药物来清除淀粉样沉淀或神经纤维的缠结，很难挽救已经死亡的神经元。

Aβ是AD的核心治病物质,Aβ在脑内沉积形成老年斑(senile plaque)是AD的主要病理变化。针对Aβ的免疫治疗,包括主动免疫(Aβ疫苗)和被动免疫(Aβ抗体),在AD动物模型中被证实有效。而AD免疫治疗的临床试验目前均以失败告终,主要失败原因之一为副作用的发生,具体机制尚不清楚。人体内广泛存在天然Aβ自身抗体(NAbs-Aβ),研究表明NAbs-Aβ能够拮抗Aβ的神经毒性作用,对AD起保护作用。

此前，来自重庆第三军医大学大坪医院神经内科王延江教授的研究提示，NAbs-Aβ具有表位相关的功能异质性,即中段NAbs-Aβ能够显著抑制Aβ聚集、拮抗Aβ神经毒性作用,从而具有神经保护作用;而N端NAbs-Aβ则能够与神经元直接结合并促进Aβ产生,促进神经元凋亡;AD患者体内Aβ自身抗体谱呈现特征性紊乱,即中段的NAbs-Aβ比例相对降低而N端NAbs-Aβ比例相对升高,Aβ自身抗体谱的紊乱可能参与了AD的发生和发展,同时具有一定的临床诊断价值。 

近期，王延江教授团队进一步对NAbs-Aβ与AD脑淀粉样变和认知功能的关系进行了评估。相关结果发表在Science子刊《科学进展》（Science Advances）杂志上。

该研究是一项中国与澳大利亚同时进行的跨国研究。我国的研究人员从重庆市大坪医院连续招募了91名散发性AD患者。相匹配的对照组（CN）从大坪医院健康体检中心随机招募。其中，两组分别有40名参与者进行了腰穿收集脑脊液（CSF）。

另一方面，澳大利亚影像、生物标志物和生活方式（AIBL）研究是一项老年相关神经影像学、生物标志物、生活方式的纵向研究。重点进行临床和神经心理学分析。AIBL招募的参与者进行了72个月的随访，分别在基线、18、36、54和72个月进行。共纳入360名参与者，包括210名Aβ-PET-CN、120Aβ-PET+CN与30名Aβ-PET+AD患者。

结果显示，与CN受试者相比， AD的患者血浆与CSF中靶向Aβ氨基末端的NAbs-Aβ水平明显升高，而靶向中段的水平则明显降低。其中，上述水平的变化与患者基线时较高的脑淀粉样变性和随访期间较快的认知能力下降有关。

综上，研究结果证明了Aβ自身抗体谱的紊乱可能参与了AD的发生和发展。适应性免疫系统在AD进展过程中的呈动态改变，并与当前的被动免疫治疗策略相关。

参考文献：

Liu YH, et al. Association of naturally occurring antibodies to β-amyloid with cognitive decline and cerebral amyloidosis in Alzheimer’s disease. Science Advances  01 Jan 2021. DOI: 10.1126/sciadv.abb0457