NDA，为药品批产上市前的最后考验，能走到这个环节的新药，无疑是幸运的。

　　当前，国产创新药进入NDA阶段品种超过30个，其中肿瘤领域超过10个，而持续火热的“替尼类”药物品种就占5个，这5个国产“替尼类”药物可谓看点多多，非常值得关注！

　　2018全球药品销售额榜单，替尼类药物销冠为伊布替尼，全球销售额超过62亿美元，位列总榜单11位，小分子排名第3位。本文介绍的品种当中，即有伊布替尼有力竞争者。

　　5个国产“替尼类”药物进入NDA阶段

　　截至2019年8月，共5个国产替尼类药物进入到NDA阶段，分别为江苏豪森的氟马替尼、奥美替尼（3代），百济神州的泽布替尼（冲击FDA），贝达药业的恩莎替尼，艾森医药的艾维替尼（3代）。靶点及适应症信息见下表。

表1：挺进NDA阶段的5个国产“替尼类”药物

　　5个国产“替尼类”药物详细介绍

　　甲磺酸氟马替尼

　　甲磺酸氟马替尼，由江苏豪森研发，2006年9月，首次向CFDA提交此药的临床试验申请（化药1.1）；2007年9月，获批临床；2013年3月，首次在中国提交生产申请；2018年7月，再次在中国提交生产申请，且于2018年9月获中国NMPA的优先审评资格。

　　甲磺酸氟马替尼，可抑制细胞内Bcr-abl酪氨酸激酶的活性，上市申请适应症拟用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病。

表2：氟马替尼部分重要临床信息

　　甲磺酸奥美替尼

　　甲磺酸奥美替尼，2016年8月，江苏豪森向CFDA提交临床试验申请（化药1类），并于2017年3月批准临床；2019年4月，NDA获CDE受理。

　　甲磺酸奥美替尼，属于三代EGFR-TKI，拟用于治疗T790M 突变阳性的非小细胞肺癌。2018年，随机、对照、双盲、多中心、III期临床试验评价奥美替尼对照吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性研究（CTR20181951）启动。

表3：奥美替尼部分重要临床信息

　　泽布替尼

　　泽布替尼，由百济神州研发；2016年，获得FDA的3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病；2018年7月，获得FDA的快速通道资格用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者；2018年8月，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的NDA获CFDA受理；2018年10月，用于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者潜在疗法的NDA获NMPA受理；2019年1月15日，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼获FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药。

　　泽布替尼，为小分子BTK抑制剂，与已通过美国FDA和欧洲EMA批准的BTK抑制剂伊布替尼相比，在生化试验中表现出对于BTK更高的选择性。对比二者分别发布的I期试验数据，zanubrutinib显示了更高的药物暴露量，也对血液和淋巴结中靶点显示了24小时的持续抑制效果。相关临床试验见下表。

表4：Zanubrutinib部分重要临床信息

　　而在今日百济神州最新发布的Q2季度财报中，也公布了泽布替尼预计里程碑事件：

　　· 用于治疗R/R MCL患者的新药上市申请（NDA）以及用于治疗R/R CLL或SLL患者的NDA预计于2020年上半年在中国获批。生产现场检查将于技术审评完成后开始，此外，公司应审评部门要求提供了补充非临床以及药学信息；

　　· 于2019年或2020年初在美国递交首项NDA；

　　· 于2019年在中国递交用于治疗WM患者的新适应症上市申请（sNDA）；

　　· 于2019年公布泽布替尼对比伊布替尼的全球3期ASPEN临床试验主要数据；

　　· 最早于2020年公布泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗用于治疗TN CLL或SLL患者的SEQUOIA临床试验主要期中分析；

　　· 于2019年启动一项泽布替尼联合利妥昔单抗对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗用于治疗先前未接受过治疗且不适合干细胞移植的MCL患者的3期临床试验（clinicaltrials.gov登记号：NCT04002297）。

　　盐酸恩莎替尼

　　盐酸恩莎替尼，最初由Xcovery研发，2014年授权给贝达药业，用于治疗NSCLC；2015年11月，该化合物在中国由贝达药业申报中国化药1.1类临床研究，且于2016年8月获得临床试验批件；2018年12月26日，在中国的NDA获得NMPA受理，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并于2019年2月，被NMPA拟纳入优先审评程序。

　　盐酸恩莎替尼，是一种小分子间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂，对TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潜在的抑制活性。2012年6月，对晚期实体瘤和NSCLC患者（n=100）的开放标签、剂量递增临床I期研究在美国启动；2016年6月，在间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌患者（n=402）中比较恩莎替尼与克唑替尼的III期研究在美国、欧洲、澳大利亚、香港、以色列、韩国和土耳其开始，以36个月的PFS指标为主要研究终点。

　　2018年6月，一项研究结果于ASCO会议公布；该研究在20个国家进行，参与试验中心98个；在这项全球多中心、开放标签、随机分配的研究中，未接受既往ALK-TKI和先前最多接受一种化疗方案治疗且ALK为阳性的NSCLC患者约为270名；患者随机接受恩莎替尼（225 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日两次）直至疾病进展或无法忍受的毒性；研究显示恩莎替尼在PFS疗效指标上优于克唑替尼的概率为80%（两侧α水平为0.05）。

表5：恩莎替尼部分重要临床信息

　　马来酸艾维替尼

　　马来酸艾维替尼，由艾森医药自主开发，用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌。2013年8月，艾维替尼的临床试验申请（化药1类）获CDE受理；2014年9月，艾维替尼获得临床批件；2018年6月，艾森医药在中国提交马来酸艾维替尼的上市申请；2018年8月，马来酸艾维替尼纳入CDE第三十一批优先审评程序中。

　　马来酸艾维替尼，为国内首个三代EGFR-TKI，可以同时抑制EGFRL858R、Exon19del以及T790M突变，2014年10月，对晚期NSCLC患者的开放标签、单组、剂量发现的临床I/II期试验在中国启动；2015年，艾维替尼在美国启动临床I/II试验（NCT02448251）；2016年，艾维替尼启动对EGFR抑制剂治疗后产生T790M耐药突变的非小细胞肺癌患者的关键临床II期试验。

表6：艾维替尼部分重要临床信息

　　小结

　　5个挺进NDA阶段的“替尼类”药物，各有特点。适应症方面，更多的集中于非小细胞肺癌（第一大癌），其中两个3代药物的竞争，值得关注；品种方面，百济神州的泽布替尼，为首获FDA突破性疗法认定的国产抗癌药，令人兴奋。整体来说，国产“替尼类”药物已越来越有自己的特点，正在不断的突破“me-too”，期待他们可以早日获批，使得国内患者可以拥有更多的用药选择