杀死Mtb的作用机制示意图。

　　中国科学院广州生物医药与健康研究院张天宇、刘劲松团队联合广州市胸科医院、深圳市第三人民医院，以及瑞典奥尔巴诺瓦大学等单位合作发现增强而非抑制谷氨酸激酶（glutamate kinase，GK）活性可杀死结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb），简称结核菌。相关研究6月14日在线发表于《细胞—化学生物学》。据悉，张建存和朱强课题组给予了大力协助。

　　结核病（tuberculosis，TB）是由Mtb引起的致死性疾病。根据世界卫生组织2016年以来公布的数据显示，TB已经重新持续成为世界第一大传染病，每年新发病例超过1000万人，造成死亡的人数持续在160万人。

　　“近几年来，随着耐药Mtb、Mtb与HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不断增加等，TB死灰复燃。为此，研发高效、低毒的新型抗TB药物迫在眉睫。”张天宇说，目前靶向筛选抗TB药物研发的策略几乎都是寻找Mtb关键代谢酶的抑制剂。

　　研究人员发现GK可能成为抗TB药物的新靶标。新的喹啉类化合物Z0930/Z0933以前药的形式起作用。其活性形式通过与脯氨酸竞争结合GK增强而非抑制GK的活性，可以破坏脯氨酸合成通路的反馈抑制，进而影响电子传递链，导致产生过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），从而杀死Mtb。突变的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影响，从而导致Mtb可以忍受较高浓度这类化合物。GK的突变点A226S可能位于Z0930/Z0933结合位点。

　　该研究揭示了GK可能成为抗TB药物的新靶标；靶向GK的化合物等经过优化、改造可能开发出具有新机制的抗Mtb的候选药物；基于靶标的抗TB药物发现策略，不应仅仅是筛选抑制剂，酶活性增强剂同样也有望成为新药。

　　据了解，该研究首次报道了小分子增强而不是抑制代谢酶的活性可成为潜在抗TB药物的新策略。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2019.05.003