上个月，PD-1抗体Opdivo因严重副作用脑垂体炎在日本致1人死亡的消息再次引发了业界对免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors，ICIs）不良反应的关注。

　　以CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体为代表的ICIs可以说是过去十年癌症治疗中最重要的进展。这类免疫疗法能够修复抗肿瘤免疫力，从而逆转免疫逃逸，促进肿瘤细胞死亡，其适应症不断扩大，重塑了许多以前的标准治疗方法，给患者带来了新的希望。

　　CTLA-4抗体Yervoy于2011年获批用于临床，使晚期黑色素瘤患者获得了长期缓解，改善了这类患者的预后；而PD-1/PD-L1抗体自2014年首个药物获批以来已经革新了多种癌症的治疗。

　　近几年，CTLA-4抗体与PD-1抗体的联合疗法被广泛研究。数据显示，与单药治疗相比，使用两种ICIs联合治疗提高了晚期黑色素瘤、肾细胞癌、MSI-H癌症、小细胞肺癌和非小细胞肺癌患者的响应率，但不可忽视的是，毒性也增加了。

　　免疫检查点抑制剂的毒性作用——irAEs

　　这种毒性主要被认为是免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)，意味着过度激活了免疫系统。随着ICIs越来越广泛的被应用，临床医生遇到的发生irAEs的患者也随之增多。

表1 | 被选择的队列中irAEs的发生率（数据来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

　　irAEs发生的频率主要取决于所使用的药物，也取决于个别患者的具体特征(表1)。与ICIs相关的致命不良事件的发生率估计在0.3%-1.3%之间(表2)。这一风险低于与传统治疗相关的致命不良事件的发生率，如，含铂双药化疗的对应数据为~0.9%，同种异体造血干细胞移植的对应数据为~15%，靶向疗法（如靶向VEGF的药物或酪氨酸激酶抑制剂）的对应数据为0–4%。

表2 | 被选择的队列中与治疗相关的死亡的发生率（数据来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

　　不过，使用ICIs所可能引发的具有致命后果的毒性往往发生在治疗过程的早期并迅速发展，尤其是在接受联合治疗的患者中。ICIs联合治疗致命毒性事件发生的中位时间约为开始治疗后14.5天，而在接受ICIs单药治疗的患者中，致命毒性事件发生的中位时间被延迟至开始治疗后40天。

　　2018年12月，发表在JAMA Oncology的一篇荟萃分析[1]显示，不同的ICIs治疗方案所引发的致命irAEs谱（spectrum）差异很大。在接受联合治疗的患者中，与ICIs相关的死亡主要由结肠炎（占37%）或心肌炎(占25%)导致。但在所有治疗组（包括单药治疗和联合治疗），irAE为心肌炎的患者死亡率最高（39.7%）。

　　对irAEs的管理往往超出肿瘤学领域，并经常需要多学科的方法。目前还没有经过广泛验证的用于监测irAEs的可用策略。但业界的普遍共识是，优化irAEs的管理主要依赖于对irAEs的早期识别，从而减少中断治疗的需要，避免致命的后果。随着罕见形式的irAEs在医学文献中越来越多地被报道，临床医生必须对这种副作用有更加全面的认识。

　　5月15日，来自瑞士的一个科学家团队在Nature Reviews Clinical Oncology 上发表了题为《免疫检查点抑制剂的副作用：流行病学、管理和监测》的综述文章[2]，总结了到目前为止出现的不同类型的irAEs，讨论了这些不良事件的流行病学以及动力学、风险因子、亚型、病理生理学，以及筛查和监测策略，且强调了管理irAEs的重要影响。

　　irAEs的发生率和动力学

　　CTLA-4抗体

　　高达60%接受CTLA-4抗体Yervoy治疗的患者会发生irAEs，其中，10%–30%属于严重（3-4级）IrAEs。临床试验结果显示，接受Yervoy治疗的患者发生irAEs的风险是剂量依赖性的。如表1所示，与低剂量组（3 mg/kg）相比，接受高剂量（10 mg/kg）Yervoy治疗的患者≥3级不良事件的发生率有所增加。大部分≥3级irAEs发生在治疗开始后8-12周内，其中腹泻和/或结肠炎最为常见(发生在约20%的患者中)，而皮疹通常最早出现(图1a)，其它相对不太常见的毒性反应(发生在3%-20%的患者中)包括瘙痒、肝炎和内分泌疾病（如垂体炎和甲状腺炎）。肝毒性通常比内分泌毒性发生得更快（开始治疗后4-9周内 vs 7-10周内）。此外，一些罕见毒性(发生在<2%的患者中)包括巩膜外层炎和/或葡萄膜炎、胰腺炎、肾炎、重症肌无力等(表1)。

图1 | 主要irAEs的动力学（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

　　PD-1抗体

　　与CTLA-4抗体相比，与PD-1抗体(如Opdivo或Keytruda)相关的irAEs发生的频率较低，且牵连的器官谱也存在差异(图1b)。约10%接受PD-1抗体治疗的患者会发生≥3级irAEs。包括疲劳、头痛、关节痛、皮疹、瘙痒、肺炎、腹泻和/或结肠炎、肝炎和内分泌疾病(表1)在内的毒性发生在5%–20%接受治疗的患者中。与PD-1抗体治疗相关的大多数irAEs发生在开始治疗后的头6个月。Keytruda似乎与Opdivo有相似的毒性(表1)。

　　Yervoy+Opdivo

　　CTLA-4抗体与PD-1抗体的联合增加了irAEs的发生率和严重程度。一项比较Yervoy+Opdivo联合治疗与Yervoy单药治疗疗效的II期试验数据显示，联合治疗组≥3级毒性的发生率要高得多（54% vs 24%）。与Yervoy单药治疗相比，联合治疗过程中，IrAEs也发生地更早(图1c)。最常发生的irAE是结肠炎(发生在17%的患者中)，其次是皮肤、内分泌和肝脏毒性作用。

　　PD-L1抗体

　　一部分接受PD-L1抗体Bavencio治疗的患者出现了输液相关反应(IRRs)。这些IRRs的严重程度主要为1-3级，表现为寒战、发热和脸红。这些不良事件影响了大约四分之一的患者，通常发生在药物前四次注射期间或不久后。

　　尽管有研究者曾试图对比PD-L1抗体与PD-1抗体的不良事件谱，但受两种药物被批准的适应症不同的影响，很难进行可靠的比较。不过，2017年，发表在Chest上的一项荟萃分析显示，与接受PD-L1抗体治疗的患者相比，接受抗PD-1抗体治疗的患者肺炎的发生率显着更高，且肺炎的严重程度也更高。

　　ICIs安全性大PK

　　2018年，发表在BMJ上的一项研究[3]对来自36个头对头II期和III期随机试验（n=15,370）的数据进行了系统回顾和荟萃分析，比较了多个ICIs的安全性。分析结果显示，Tecentriq的总体安全性最好，与其相关的所有级别不良事件和≥3级不良事件的发生率分别为66.4%和15.1%。其次是Opdivo（相关数据分别为71.8%和14.1%）、Keytruda（相关数据分别为75.1%和19.8%）、Yervoy（相关数据分别为86.8%和28.6%）。

　　与传统治疗相比，与ICIs药物治疗相关的不良事件主要发生在皮肤、内分泌、肝脏和肺部系统。一般来说，服用一种ICIs药物比服用两种ICIs药物或一种ICIs药物加常规治疗更安全。在几种ICIs药物中，使用Tecentriq引发甲状腺功能减退、恶心和呕吐风险最高。Keytruda与治疗相关的主要不良事件为关节痛、肺炎和肝毒性。Yervoy与治疗相关的主要不良事件为皮肤、胃肠道和肾脏毒性。Opdivo的毒性谱较窄且较温和，主要引起内分泌毒性。在非小细胞肺癌患者亚组中，所有ICIs中，Opdivo治疗导致的不良事件风险最低。

　　irAE的12大类型

　　受irAEs影响的器官系统的范围很广，这类毒性能够以不同的频率和严重程度影响几乎任何器官 (图2)。

图2 | 受影响的器官的irAEs谱（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

　　皮肤irAEs

　　皮肤irAEs影响了三分之一到一半以上接受ICIs治疗的患者。皮疹、瘙痒和白癜风是被最广泛报道的皮肤毒性，在接受CTLA-4抗体和PD-1抗体治疗的患者中相似(表1)。尽管有些患者在完成后续疗程后，仍有持续和/或复发的低级别皮肤毒性，但通过有效的管理，ICIs诱导的皮疹几乎能够在1-2个月内完全消退。此外，值得一提的是，有研究显示，白癜风的发生与晚期黑色素瘤患者更好的肿瘤反应和治疗效果有关。

　　下消化道irAEs

　　在接受Yervoy治疗的患者中，结肠炎是最常见的irAEs，发生在10%-20%的患者中(表1)。PD-1抗体诱导的结肠炎和/或肠炎比Yervoy诱导的结肠炎要少得多。

　　肺部irAEs

　　与接受CTLA-4抗体治疗相比，接受PD-1抗体治疗更有可能引发任何级别的免疫相关肺炎(表1)。这种危及生命的并发症通常很难诊断，尤其是对于先前已患有慢性肺病的肺癌患者。PD-1/PD-L1抗体诱导肺炎在一线治疗中更为常见，且在非小细胞肺癌患者中发生率和严重程度均高于黑色素瘤患者。

　　脑垂体炎（hypophysitis）

　　文初所提到的脑垂体炎在接受PD-1抗体治疗的患者中很少见，在接受Yervoy治疗的患者中更为常见。接受ICIs治疗的患者出现疲劳、虚弱、头痛、视力障碍、动脉低血压和恶心或这些症状恶化时，应引起对垂体炎的怀疑，并需要立即评估脑垂体的功能状态。

　　甲状腺irAEs

　　与垂体炎相比，甲状腺功能障碍似乎更多地与PD-1抗体相关，而不是CTLA-4抗体。在真实环境中，近20%接受PD-1抗体治疗的患者会出现甲状腺功能障碍，该不良事件通常发生在治疗早期，中位发生时间为首次注射后6周。此外，值得一提的是，迄今为止，甲状腺功能障碍是唯一被报道的与PD-L1抗体相关的内分泌irAEs。

　　肝脏irAEs

　　肝脏irAEs的发生率在接受Yervoy治疗的患者中和接受PD-1抗体单药治疗的患者中似乎几乎相同（发生在5%-10%的患者中），但在接受Yervoy治疗的患者中有更严重的趋势（表1）。

　　心脏irAEs

　　在对来自8个临床中心数据的回顾性研究中，科学家们估计，ICIs诱导的心肌炎的发生率为1.14%。由于这种irAEs与高死亡风险相关，因此，ICIs诱导的心肌炎是人们普遍担心的。对BMS药物警戒数据库的调查显示，在20,594例接受ICIs治疗的患者中，有18例(0.09%)严重的与ICIs相关的心肌炎。此外，研究显示，与接受Opdivo单药治疗相比，接受Opdivo+Yervoy联合治疗的患者，严重心肌炎的发生率更高（0.06% vs 0.27%）。同样的，在接受ICIs联合治疗的患者中，心肌炎似乎更有可能致命（导致死亡）。

　　ICIs诱导的心肌炎的临床表现多种多样，从胸痛到急性呼吸困难和/或急性循环衰竭不等。数据表明，心肌炎通常发生在治疗过程的早期：81%的此类不良事件发生在治疗开始后的中位34天。接受ICIs治疗的患者出现任何心脏功能不全或胸部不适的迹象，都应立即进行全面的心脏评估。

　　神经irAEs

　　神经irAEs可影响中枢或外周神经系统，包括广泛的临床表现。一项回顾性队列研究显示，在接受PD-1抗体治疗的患者中，神经系统并发症的发生率为2.9%(10/347)。其中，一半的患者同时出现影响其它器官的irAEs，如甲状腺功能减退、结肠炎和肝炎。

　　总体而言，ICIs治疗的神经和神经肌肉并发症包括肌病、神经肌肉连接障碍、周围神经病变、长度依赖性和非长度依赖神经病、小脑共济失调、视网膜病变、头痛等。需要强调的是，越来越多关于神经irAEs多形性表现的文献仍然在不断积累。

　　眼irAEs

　　葡萄膜炎和sicca综合征是文献报道的与ICIs相关的主要眼irAEs。出现与ICIs相关的葡萄膜炎的患者通常表现为多种病理，包括虹膜睫状体炎、视网膜血管炎、多灶性脉络膜炎和Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)样全葡萄膜炎等。

　　风湿性irAEs

　　2014年，有研究报道[4]，Yervoy治疗后出现了2例风湿性多肌痛合并巨细胞动脉炎(GCA)，但其中的因果关系并未建立。

　　肾脏irAEs

　　急性间质性肾炎(AIN)是最常见的肾脏irAEs。

　　血液学irAEs

　　与其它抗癌疗法相比，接受ICIs治疗的患者的血液学irAEs是不常见的。不过，尽管罕见，但也已有多种临床表现被报道，如溶血性贫血、血栓性血小板减少性紫癜、获得性血友病A、自身免疫性中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少症。

　　irAEs的管理与监测

　　目前已有多个关于irAEs管理的指南发布，包括来自欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南[5]、来自美国癌症免疫治疗协会（SITC）毒性管理工作组的指南[6]以及来自美国国家综合癌症网络(NCCN)的指南[7]。这些指南为大多数常发生的irAEs提供了全面通用的治疗法则，包括需要使用的免疫抑制剂的类型，以及基于irAEs的严重程度治疗需要持续的时间。此外，对于严重和/或难治性irAEs的管理，这篇Nature综述的作者们曾在今年1月发表在The Lancet Oncology[8]上的1篇文章中进行了详细地讨论。

　　在监测方面，目前仍缺乏经过临床验证的实现irAEs风险个性化评估的生物标志物。因此，接受ICIs治疗的高风险患者应由专门的多学科小组定期监测与治疗相关的并发症。

　　总结

　　随着新药继续进入临床，癌症免疫疗法在未来几年将继续爆发。新的ICIs和细胞免疫疗法将改变irAEs的人口统计学和流行病学，irAEs多形性的临床表现将对临床医生提出新的诊断和治疗挑战。为了更好地应对irAEs，需要提高对irAEs临床表现、诊断和管理方面的认识。这方面的进步将对改善PD-1/PD-L1抗体等ICIs的临床应用至关重要。

　　相关论文：

　　[1] Daniel Y. Wang et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncology(2018).

　　[2] Filipe Martins et al. Adverse effectsof immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nature Reviews Clinical Oncology (2019).

　　[3] Cheng Xu et al. Comparative safety ofimmune checkpoint inhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ (2018).

　　[4] Barbara L. Goldstein et al. Drug-associated polymyalgia rheumatica/giant cell arteritis occurring in two patients after treatment with ipilimumab, an antagonist ofctla-4. Arthritis & Rheumatology(2014).

　　[5] Haanen, J. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncology (2017).

　　[6] Puzanov, I. et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017).

　　[7]National Comprehensive Cancer Network.Management of immunotherapy-related toxicities. NCCN(2018).

　　[8] Filipe Martins et al. New therapeutic perspectives to manage refractory immune checkpoint-related toxicities.The Lancet Oncology(2019).

　　参考资料：

　　PD-1在日本曝出严重副作用，已有1人死亡！明星抗癌药物走下神坛？