再生医学联盟（ARM）发布的2019年第一季度季度再生医学全球数据报告显示，基因治疗所涉及的临床试验数量有所增长。截止第一季度末，全球有372项基因治疗临床试验正在进行中。其中，大多数临床试验在Ⅱ期阶段，有217个，占比为58％；其次是Ⅰ期的123个，占比为33％；Ⅲ期的临床试验为32个，占比为9％。

　　和2018年底的数据进行对比，基因治疗临床试验数量增加了10个，而对比2018年同期的319个试验数量，同比增长了17％。

　　同样升温的是基因治疗领域的收购速度。4月15日，Catalent表示已同意以12亿美元的价格收购Paragon Bioservices，意图扩大基因疗法。赛默飞世尔科技公司一旦计划在第二季度末完成以17亿美元收购病毒载体CDMO Brammer Bio公司的计划，将扩大其在该领域的影响力。

　　今年2月，当罗氏表示计划以48亿美元收购Spark Therapeutics时，今年最大的基因治疗并购交易已经到来。然而，来自Spark股东的阻力以及监管审查的原因，迫使罗氏三次延长其要约收购期限，使得本次交易困难重重。

　　两个被认为接近批准的候选药物出现在此列表中。一种是蓝鸟生物Bluebird bio推出的Zynteglo（以前名称为LentiGlobin），用于地中海贫血和镰状细胞病的基因疗法，已获得欧洲药品管理局(EMA)人类医药产品委员会(CHMP)批准的积极意见，推荐有条件批准基因疗法Zynteglo，这通常是欧盟委员会EC可靠的最终批准指标。EC通常都会遵循CHMP的建议，并将在大约2个月内做出最终审查决定。

　　另一种是是诺华公司AveXis的Zolgensma（原名AVXS-101）。Zolgensma是一种脊髓性肌萎缩基因疗法，预计价值数百万美元的治疗价格比其积极的Ⅲ期试验数据更受新闻的关注。

　　genengnews网站通过搜集ARM的数据，以及ClinicalTrials.gov和公司公告，罗列出了包含Zynteglo和Zolgensma在内的共25种“新兴”基因治疗药物，每种药物都按名称、企业、适应症、机制、试验登记号和最近最新进展等信息。

　　Axalimogene filolisbac（AXAL、ADXS11-001）和ADXS-DUAL

　　企业：Advaxis

　　适应症：转移性宫颈癌

　　机制：基于平台技术的靶向免疫疗法，该药物使用活的减毒单核细胞增生利斯特氏菌（Lm）生物工程，在抗原呈递细胞内产生和递送肿瘤抗原/佐剂融合蛋白，产生强烈的T细胞介导的免疫。ADXS-DUAL是axalimogene filolisbac的第二代。

　　临床试验（登记号）：ADXS11-001在高风险局部晚期宫颈癌患者中的研究（AIM2CERV、NCT02853604，Ⅲ期）、ADXS 11-001机器人手术前接种疫苗、HPV阳性口咽癌（NCT02002182，Ⅱ期）

　　最新进展：5月15日，FDA对AIM2CERV进行了部分临床控制，此次部分叫停似乎与Advaxis公司修改试验分析计划和各种化学、制造和控制（CMC）问题的提议有关。Advaxis的axalimogene filolisbac还和默沙东Keytruda（pembrolizumab）、百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）进行联合用药试验。

　　AMT-061

　　企业：uniQure

　　适应症：血友病B

　　机制：AMT-061由携带编码FIX的Padua变体（FIX-Padua）基因的AAV5载体组成。

　　试验（登记号）： NCT03569891（HOPE-B，Ⅲ期）; NCT03489291（Ⅱb期）

　　最新进展：5月10日，uniQure提供了最新进展的临床数据。显示在所有三名患者中，单次给予AMT-061后6个月，IX因子（FIX）活性显着升高。第一名患者的FIX活性达到正常值的51％，第二名患者达到正常值的33％，第三名患者达到正常值的57％。

　　Fidanacogene elaparvovec（原SPK-9001和PF-06838435）

　　企业：辉瑞

　　适应症：血友病B

　　机制：生物工程腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白壳）和高活性人凝血因子IX基因。

　　临床试验（登记号）：NCT03587116（Ⅲ期）

　　最新进展：Spark Therapeutics的SPK-9001已经成为了辉瑞的Fidanacogene elaparvovec。两家公司在2018年7月启动了一项Ⅲ期计划，评估实验性基因疗法fidanacogene elaparvovec作为一种IX因子预防性替代疗法在B型血友病中的疗效和安全性。

　　Generx（alferminogene tadenovec，Ad5FGF-4）

　　企业：Angionetics、华邦生命健康（中国独家分销和许可协议）

　　适应症：难治性心绞痛（Ⅲ期）、心脏综合征X（Ⅰ/Ⅱ期）、血性心力衰竭（Ⅰ/Ⅱ期）、Moyamoya病（启用IND）、脑缺血（候选者选择）

　　作用机制：Generx由人成纤维细胞生长因子-4（FGF-4）基因、CMV启动子序列和信号肽组成，包裹在人血清5型腺病毒中。Generx使用Angionetic优化的心导管技术传递到心脏，通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合，并用FGF-4基因转染细胞。

　　临床试验（登记号）：NCT02928094（AFFIRM，Ⅲ期）

　　最新进展：NCT02928094预计将于2019年6月1日开始，主要完成日期为2021年6月1日。Angionetics是Gene Biotherapeutics（前身为Taxus Cardium Pharmaceuticals Group）的子公司，但独立运营。去年，Angionetics表示计划为Generx的临床开发和商业化提供外部融资，其中可能包括2019年实现IPO。

　　GS010

　　企业：GenSight Biologics

　　适应症：由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）

　　机制：AAV2基因治疗载体、编码人野生型ND4蛋白

　　临床试验（登记号）：NCT02652780（REVERSE，Ⅲ期）、NCT02652767（(RESCUE，Ⅲ期）、NCT03293524（REFLECT，Ⅲ期）。

　　最新进展：5月15日，GenSight从REVERSE试验中获得了积极的96周结果，结果显示GS010在注射两年后持续有效。在第96周，GS010治疗的眼睛与基线相比显示出-0.308 LogMAR的平均改善。该公司于5月6日公布了72周的积极结果。

　　Instiladrin（n adofaragene firadenovec/Sny3; rAd-IFN/Syn3）

　　企业：FKD Therapies、Ferring Pharmaceuticals

　　适应症：对卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌

　　机制：Instiladrin是一种不会自主复制的腺相关病毒5（Ad5）。Instiladrin带有编码干扰素α-2b（IFNα2b）的基因，与辅药Syn3（rAD-IFN/Syn3）联用。它能够感染附近的肿瘤细胞，并在细胞内激活ifnα-2b基因的表达。

　　临床试验（登记号）：NCT02773849 (Ⅲ期)

　　最新进展：Ferring Pharmaceuticals于2018年向FKD Therapies购买了Nadofaragene firadenovec/Syn3，获得全球商业化权利。2019年5月5日，MD安德森癌症中心的Colin Dinney博士介绍了对Instiladrin卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中的最新三年期Ⅱ期数据。在34名男性患者随访研究，24名患者在治疗后3年仍然存活。在另外10例中，有3例死于膀胱癌，7例死于其他原因。

　　Lenti-D

　　企业：蓝鸟生物

　　适应症：脑部肾上腺脑白质营养不良（CALD）

　　机制：移植患者自身的干细胞，并对ABCD1基因进行修饰，这个基因能够编码功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）。

　　临床试验（登记号）： NCT03852498 (ALD-104, Ⅲ期)；NCT01896102 (Starbeam or ALD-102, Ⅱ/Ⅲ期)；NCT02698579 (长期随访)

　　最新进展：2019年5月2日，蓝鸟生物宣布ALD-104临床试验在4月份进行了第一例患者治疗。该实验的终点是患者在24个月内持续生存且6大功能没有任何缺失。

　　LYS-SAF302

　　企业：Lysogene、Regenxbio、Sarepta Therapeutics

　　适应症：ⅢA型黏多糖贮积症（MPS ⅢA），又称A型Sanfilippo氏综合征

　　机制：将包含健康的N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）基因的AAVrh10病毒注射入大脑，能够刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的产生，减缓或阻止疾病的进展。

　　临床试验：NCT03612869（AAVance，Ⅱ/Ⅲ期）；

　　NCT02746341（SAMOS，自然史研究）

　　最新进展：Lysogene在2019年4月29日表示，他们预计将于2020年上半年完成AAVance的患者招募。第一例患者在2018年12月被招募入组，并在两个月后接受治疗。2018年10月，Sarepta Therapeutics收购了LYS-SAF302在美国和其他欧洲地区的商业化权益，该协议可为Lysogene带来超过1.25亿美元的收益。值得一提的是，LYS-SAF302使用的是Regenxbio的NAV AAVrh10载体。

　　Nexagon

　　企业：Eyevance Pharmaceuticals、OcuNexus Therapeutics

　　适应症：对目前标准治疗无反应的持续性角膜上皮缺损（PED）

　　机制：通过天然的、未修饰的寡核苷酸（30-mer）下调缝隙连接蛋白Cx43的表达。Nexagon可配置在隐形眼镜或者羊膜上，确保其与角膜或者结膜的接触，确保有足够的时间让活性药物进入细胞。

　　临床试验（登记号）：不详，Nexagon是8项早期研究的主题，其中五项已完成，两项已终止，另一项已撤回。

　　最新进展：Eyevance于2018年10月从OcuNexus手中购买Nexagon的全球权利，价格未公开，据称Eyevance正在资助一项关键性试验，预计会在2019年开始。Eyevance的CSO Mark Jasek博士2018年11月5日眼科创新峰会中表示，他们将在Ⅱb期研究中评估Nexagon对烧伤或者化学烧伤导致的PED的潜在治疗研究。

　　NSR-REP1

　　企业：Nightstar Therapeutics

　　适应症：无脉络膜症

　　机制：将AAV2载体上装载重组人互补DNA(cDNA)，在眼内产生REP1。手术中，将通过注射的方式将NSR-REP1注入虹膜之下。

　　临床试验（登记号）： NCT03496012（STAR，Ⅲ期）; NCT03507686（GEMINI，Ⅱ期）; NCT03584165（SOLSTICE，长期随访）

　　最新进展：2019年3月4日，Nightstar宣布以约8.77亿美元被Biogen收购。Biogen旨在通过NSR-REP1补充自己的眼科药物管道。5月8日，Nightstar股东批准了此次收购，交易预计将于6月7日完成。NCT03496012的数据预计将在2020年下半年披露。

　　OTL-101

　　企业：Orchard Therapeutics、奥蒙德街医院儿童NHS基金会

　　适应症：腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷（ADA-SCID）

　　机制：基于自体、离体的造血干细胞基因治疗。

　　临床试验（登记号）：NCT03765632（Ⅰ/Ⅱ期）

　　最新进展：2019年2月22日，Orchard宣布了OTL-101新配方注册试验为期两年的阳性随访试验，试验一共包含20名患者。24个月中，88%和56%剂量的两组OTL-101治疗患者种，总生存率为100％，无事件生存率为100％。Orchard CMO Andrea Spezzi博士表示，该公司计划在2020年提交BLA申请。

　　OTL-103（原GSK2696275）

　　企业：Orchard Therapeutics、Ospedale(Hospital)San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy(OSR-TIGET)

　　适应症：Wiskott Aldrich综合征（WAS）

　　机制：遗传修饰的自体造血干细胞。造血干细胞收集自骨髓或外周血，并经由慢病毒载体转导了编码WAS的能力。

　　临床试验（登记号）：NCT01515462（TIGET-WAS，Ⅱ期）;NCT03837483（Ⅱ期）

　　最新进展：Orchard去年从GlaxoSmithKline手中收购了OTL-103。Orchard在3月21日表示，他们公布NCT01515462登记的8名患者的3年随访数据，并开始登记NCT03837483的计划不变。

　　OTL-200（原GSK2696274）

　　企业：Orchard Therapeutics、Ospedale(Hospital)San Raffaele-TelethonInstitute for Gene Therapy（OSR-TIGET）

　　适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）

　　机制：用携带有人芳基硫酸酯酶A（ARSA）cDNA的慢病毒载体转导的自体分化簇34+（CD34+）细胞

　　临床试验（登记号）：NCT03392987（Ⅲ期）

　　最新进展：2018年，Orchard从GlaxoSmithKline收购了OTL-200。2019年3月26日，Orchard提交了Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT01560182）的登记数据：晚期婴儿患者在治疗后2年和3年时的运动功能评分分别增加了65%和72%，而早期青少年患者显示了40%的增长。Orchard打算按之前的计划在2020年提交监管文件。

　　OXB-301（TroVax、MVA-5T4）

　　企业：Oxford BioMedica,University College London、Cancer Research UK

　　适应症：卵巢癌、结肠直肠癌

　　机制：一种癌症疫苗，主要成分为经减毒改良的痘苗病毒安卡拉（MVA）。OXB-301被设计用于递送5T4癌胚抗原基因，旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。

　　临床试验（登记号）：NCT01556841（TRIOC，Ⅱ期）

　　最新进展：NCT01556841于2018年5月9日完成。2018年9月，Oncoimmunology公布了第二期SKOPOS试验（NCT01569919）的结果。结果显示95.6％的患者对5T4产生细胞或体液免疫反应，达到了该研究的主要终点（超过64％）。87％的患者中观察到疾病控制（包括69.6％显示病情稳定和17.4％的部分应答）。

　　Pexa-Vec（Pexastimogene devacirepvec、JX-594）

　　企业：SillaJen、Transgene、北京申源制药集团、Lee's Pharmaceutical、GC Pharma

　　适应症：肝细胞癌

　　机制：Wyeth株痘苗病毒经过改造，可直接裂解肿瘤细胞并刺激抗肿瘤免疫

　　临床试验（登记号）：NCT02562755（PHOCUS，Ⅲ期）、NCT03071094（Ⅰ/Ⅱ期）

　　最新进展：SillaJen在3月20日表示将为Pexa-Vec的临床试验发行1100亿韩元（约合9730万美元）的可兑换债券。临床研究将评估Pexa-Vec在肝脏和乳腺癌，头颈癌和神经内分泌肿瘤中的作用。Transgene表示，PHOCUS的初步数据（NCT03071094的中期数据）预计将在今年晚些时候发布。Transgene拥有Pexa-Vec的欧洲商业权利。

　　ProstAtak (aglatimagene besadenovec、AdV-tk)

　　企业: Advantagene (d/b/a Candel Therapeutics)

　　适应症: 前列腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌

　　机制: ProstAtak基于Advantagene的基因介导细胞毒性免疫疗法（GMCI）技术平台，由aglatimagene besadenovec和valacyclovir组成。aglatimagene besadenovec（AdV-tk）是一种源自腺病毒的基因载体经过工程化处理后，AdV-tk能够将源自单纯疱疹病毒的胸苷激酶（tk）基因递送至靶细胞。临床操作中，需要在患者肿瘤部位通过注射递送AdV-tk，激发靶组织和细胞将产生TK蛋白。

　　临床试验（登记号）:  NCT01436968 (PrTK03, Ⅲ期); NCT02768363 (ULYSSES, Ⅱ/Ⅲ期); NCT03313596 (LT-03, Ⅲ期); NCT03576612 (Ⅰ期)

　　最新进展: 4月1日，Advantagene（以“Candel制药”为经营主体）宣布获得Northpond Ventures领投的2250万美元C融资。此外，3月21日，Candel表示已经完成NCT03576612第一批高级别胶质瘤患者招募。

　　RT-100 (AC6 Gene Transfer)

　　企业：Renova Therapeutics

　　适应症：心力衰竭和射血分数降低（HFrEF）

　　机制: RT-100经心脏导管插入直接输注到给养心脏的动脉中，将编码人源AC6蛋白的基因由被修饰过的腺病毒载体递送到体内，后者能够进入细胞内部但不能自身繁殖（Ad5.hAC6）。

　　临床试验（登记号）: NCT03360448 (FLOURISH，Ⅲ期)

　　最新进展：截至2018年12月18日，据发布在ClinicalTrials.gov上的最新进展，临床试验NCT03360448尚未开始招募患者。

　　SPK-8011

　　企业: Spark Therapeutics (被罗氏收购)

　　适应症: 血友病A

　　作用机制: 利用经生物工程改造的腺相关病毒（AAV）载体激活AAV-LK03衣壳。

　　临床试验（登记号）: NCT03003533 (Ⅰ/Ⅱ期)、NCT03432520 (长期随访研究)、NCT03876301 (前瞻性、观察性研究)

　　最新进展: 2018年，Spark将SPK-8011推进到Ⅲ期临床试验，这项临床试验以为期6个月的观察性磨合研究作为开端。2018年12月，Spark公布了来自12名参与者的正在进行的Ⅰ/Ⅱ期试验的初步最新进展数据。结果显示，自载体输注后4周开始，所有三个剂量的患者出血减少94％，FVIII输注减少95％。

　　Toca 511（vocimagene amiretrorepvec）和Toca FC

　　企业：Tocagen、ApolloBio

　　适应症： 复发性高级别胶质瘤（Ⅱ/Ⅲ期），转移性实体瘤，包括结肠直肠癌、肾细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌（Ⅰ期），新诊断的高级别胶质瘤（临床前）

　　作用机制：这是一种有两部分组成的癌症免疫疗法。其中，Toca 511是一种可注射的逆转录病毒复制载体（RRV），它能够编码前体药物活化酶胞嘧啶脱氨酶（CD）；Toca FC是前药5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服缓释制剂，当其遇到CD时，将转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。

　　临床试验（登记号）: NCT02414165 (Toca 5,Ⅱ/Ⅲ期)、NCT02576665 (Toca 6,Ⅰ期)、NCT02598011 (Toca 7,Ⅰ期)

　　最新进展：2019年4月，Tocagen公布了该疗法的临床前数据，结果显示Toca 511 / Toca FC联合替莫唑胺或环磷酰胺可提高生存率。Tocagen指出，该结果足以支持开展计划中的Ⅱ/Ⅲ期NRG-BN006试验，后者旨在评估Toca 511/Toca FC对新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准治疗水平。预计NRG-BN006将于2019年下半年开始注册。

　　Valoctocogene Roxaparvovec (原BMN 270)

　　企业: BioMarin制药

　　适应症: 血友病A

　　作用机制: AAV-因子VIII载体

　　试验: NCT03370913 (BMN270-301或GENEr8-1,Ⅲ期); NCT03392974 (BMN270-302,又称GENEr8-2; Ⅲ期)

　　最新进展: 4月25日，BioMarin表示预计将在2019年第三季度完全临床试验NCT03370913注册。此外，BioMarin已经注册了基于FDA2018年发布的血友病基因治疗产品指南草案所能实现可能加速审批所需的部分文件。

　　VB-111（ofranergene obadenovec）

　　企业：VBL Therapeutics（Vascular Biogenics）、NanoCarrier（日本商业化权限）

　　适应症： 实体瘤，包括复发性铂类耐药卵巢癌（Ⅲ期）

　　机制：  靶向抗癌基因的生物制剂，每两个月一次静脉注射给药。VB-111基于VBL的血管靶向系统（VTS TM）开发的。VBL表示，VB-111的结合了两种抗肿瘤机制，即阻断肿瘤血管生成和抗肿瘤免疫反应。

　　临床试验（登记号）： NCT03398655（OVAL，Ⅲ期）

　　最新临床进展：3月28日，Vascular Biogenics表示，OVAL将继续招募患者，预计到年底进行临时疗效评估。在今年下半年，该公司还预计将与国家癌症研究所启动一项Ⅲ期试验：VB-111与检查点抑制剂联用，探索其针对结肠癌的疗效。

　　VGX-3100

　　企业：Inovio Pharmaceuticals、ApolloBio

　　适应症：HPV-16和HPV-18感染的宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）（Ⅲ期）; 外阴和肛门的癌前病变（Ⅱ期）。

　　机制： VGX-3100是第一个治疗HPV引起的宫颈癌前病变的免疫治疗药物。运用ASPIRE（抗原特异性免疫应答）技术，VGX-3100的DNA质粒可以靶向HPV 16和HPV18 表面的E6和E7蛋白。VGX-3100通过Cellectra? 5PSP的电穿孔技术实现肌内传输。

　　临床试验（登记号）：NCT03185013（REVEAL 1，Ⅲ期）; NCT03721978（REVEAL 2，Ⅲ期）

　　最新进展： Inovio于5月16日加入QIAGEN，宣布他们将共同开发诊断测试，以确定最有可能对VGX-3100做出反应的患者。3月4日，Inovio表示REVEAL 2已经启动，计划在2021年提交BLA申请，作为宫颈发育不良女性的第一个免疫疗法。今年晚些时候，Inovio预计NCT03603808以及NCT03499795和NCT03180684的临时Ⅱ期结果。

　　VM202

　　企业：ViroMed、北京诺斯兰迪生物技术、Reyon Pharmaceutical

　　适应症： 疼痛性糖尿病周围神经病变（美国和韩国）、糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡（美国）、严重肢体缺血（中国）、肌萎缩侧索硬化症（美国）、急性心肌梗死（韩国）

　　机制：基因治疗药物VM202可以表达两种HGF（肝细胞生长因子），即HGF728和HGF723

　　临床试验（登记号）：NCT02563522（VMNHU-003，Ⅲ期）、NCT02427464（VMDN-003，Ⅲ期）、NCT03363165（HI-PAD，Ⅱ期）、NCT03404024（VMCAD-002，Ⅱ期）

　　最新进展：3月29日，ViroMed首席执行官Sunyoung Kim ，DPhil写给投资者的一封信中表示，VM202将获得三个处于临床前阶段药物管线的某个管线的适应症补充，或者被其他药物取代，这些药物管线将在2025年达到Ⅲ期。2月1日，Kim表示ViroMed将在今年夏天收到VM202治疗PDPN的Ⅲ期试验结果。

　　Zolgensma（原AVXS-101）

　　企业：  诺华子公司AveXis

　　适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）

　　机制：非复制型重组腺病毒衣壳可将人类基因SMN的功能性拷贝片段传递至患者自身细胞的细胞核。这一段基因片段帮助细胞把SMN蛋白的分泌提高到正常水平。

　　临床试验（登记号）：NCT03505099 (SPR1NT,Ⅲ期)、NCT03461289 (STRIVE-EU, Ⅲ期)、NCT03306277 (STR1VE, Ⅲ期)

　　最近进展：2019年5月5日，AveXis高调宣布了多项Zolgensma临床试验数据。其中SPR1NT Ⅲ期临床试验结果具有里程碑意义，出现症状前接受治疗的患者与病情正常发展的患者运动能力有明显差异。

　　Zynteglo（原LentiGlobin，BB30）

　　企业：蓝鸟生物

　　适应症：输血依赖型β地中海贫血（TDT）

　　机制：通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些细胞回输入患者体内。

　　临床试验（登记号）：NCT02906202 (Northstar-2 or HGB-207,Ⅲ期)、NCT03207009 (Northstar-3 or HGB-212, Ⅲ期)

　　最近进展：蓝鸟生物在2019年3月29日收到欧洲药品管理局针对Zynteglo有条件上市许可的积极建议，蓝鸟生物表示，他们预计将在2019年底向FDA提交BLA申请。