体育锻炼有益于身体健康的各个方面，包括减缓认知老化和神经退化，其对认知的益处与海马体内的神经可塑性增加和炎症减少有关。然而，关于运动如何调节认知相关的基因和蛋白从而参与抗炎等的机制都知之甚少。有人提出，“运动因子”从肌肉和其他组织分泌到血液中，随后向大脑发出信号，促进了年轻小鼠的海马神经发生。然而，目前尚不清楚运动后的血浆是否含有有益于大脑的因子，这些因子是否可以通过血浆传递，以及能否介导抗炎的作用。

基于此，来自斯坦福大学的Tony Wyss-Coray教授在《Nature》上发表研究文章，通过动物实验及血浆蛋白质组学分析发现了抗炎运动因子的存在和对大脑的益处，并证实了这些运动因子的可转移性，以及对脑血管系统的靶向性。

   Tony Wyss-Coray

1.跑步小鼠血浆有助于提高认知能力

研究者将血浆（跑步小鼠血浆为RP，对照小鼠血浆为CP）输注到非运动小鼠体内（图1a）。观察到，与CP的受体小鼠相比，RP的受体小鼠的总增殖细胞、神经母细胞和存活细胞数量明显增加（图1b，c）。注射RP可以增加小鼠在恐惧调节范式中的情境学习和记忆能力（图1d）。研究者进一步通过测序技术分析了两组小鼠的海马转录组，结果提示RP小鼠组与细胞迁移、粘附以及上皮细胞分化和增殖有关的基因被下调，而与海马学习和记忆以及免疫系统和可塑性有关的基因则被上调（图1h）。 图1：运动组血浆诱导神经可塑性，改善认知并减少炎症

2.跑步小鼠血浆可以减少神经炎症的发生

在脂多糖（LPS）诱导的小鼠炎症模型中，注射RP能减少神经炎症的发生发展（图2）。相比于CP，注射RP可以逆转这些基因的表达，而且RP小鼠的海马转录组与健康的对照小鼠海马转录组有更高的相似性（图2b）。同时，RP降低了Toll样受体（TLR）信号通路、干扰素通路以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP；星形细胞激活的敏感指标）的基因表达。（图2c）。这些结果共同表明，RP能有效地抑制LPS造成的神经炎症反应。   图2：RP中和LPS诱导的神经炎症

3.跑步改变了补体途径相关蛋白

为了研究跑步如何影响血浆蛋白的改变，研究者进行了RP和CP组的蛋白质组质谱分析（图3a），确定了235个特异蛋白质。其中，23个在跑步小鼠的血浆中下调，26个上调（图3b）。补体系统和内皮细胞分化的替代途径被激活，补体和凝血途径的蛋白质占显著变化的蛋白质的26%（图3c）。簇集蛋白CLU、补体因子H、补体1抑制剂的水平增加，以及形成膜攻击复合物的终端途径的C8成分的C8α链和γ链的协同增加（图3c），这些提示了跑步对大脑中的补体和凝血级联反应的影响。   图3：跑步改变了补体和凝血相关蛋白

4.簇集蛋白可以减少海马的炎症反应

为了确定RP中的抗炎成分，研究者从RP中分别去除了四种差异最大的蛋白质，其中，只有去除簇集蛋白（CLU）在最大程度上逆转了RP的抗炎特性，其他三种则几乎没有影响（图4a）。同时还发现，注射荧光标记的重组簇蛋白 (RCLU) 更多地表达在脑内的血管系统上（图4b），并且RCLU逆转了在APP转基因小鼠脑内皮细胞中相关基因的异常表达（图4c）。研究选取了20名患有失忆性轻度认知障碍的退伍军人，受试者在体育锻炼干预前和干预后6个月后相比，体内CLU明显增加，FX减少，而补体因子3、凝血因子II、uPA和凝血酶原减少（图4d），这一结果印证了在实验动物中的结果在人类中有潜在可转化性。   图4：簇集蛋白可以减少海马的炎症反应 综上，有氧运动小鼠的血浆内因子输注到非运动小鼠体内，足以再现运动对神经发生和记忆的有益影响，此外，还能减少神经炎症模型小鼠的脑内炎症发生，涉及到的机制与补体和凝血途径有关。 通过蛋白质组学分析显示，有氧运动的血浆内富含簇集蛋白，簇集蛋白可以作用于脑内皮细胞，并减少干扰素等炎症信号的表达，是抑制脑部炎症的发生并提高记忆力的重要分子。

参考文献

De Miguel, Z., Khoury, N., Betley, M.J. et al. Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin. Nature 600, 494–499 (2021). 编译作者:  高toutou (Brainnews创作团队)  校审: 悟空 (Brainnews编辑部)