尽管有多种降糖药物，但2型糖尿病(T2D)的进展使血糖控制难以维持。二甲双胍(MET)是首选的初始药物治疗，如果未能达到血糖目标，建议逐步添加降糖药物。由于临床惰性经常导致血糖延迟达标，因此需要提供快速控制且持续时间长的治疗方法。此外，T2D与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关，因此，除了血糖控制外，评估治疗对肝脂肪和其他代谢变量的影响是相当有趣的。

目的:报道一项延长至52周的研究结果，在接受二甲双胍背景治疗的2型糖尿病(T2D)患者中，达格列净+沙格列汀 (DAPA+SAXA)与格列美脲 (GLIM)相比，改善了血糖控制、肝脂肪和代谢变量。

方法:该扩展为52周的全球、多中心、平行组对照、双盲研究(NCT02419612)。符合条件的参与者进入为期2周的筛选和2周的测试阶段。受试者随机分配(1:1)，每日1次，服用DAPA+SAXA (10/ 5mg) +安慰剂，或GLIM (1- 6mg) +安慰剂。符合条件的受试者年龄≥18岁，T2D(糖化血红蛋白[HbA1c] 58.5-91.3 mmol/mol[7.5%-10.5%])，体重指数20.0 - 45.0 kg/m²，接受二甲双胍治疗(MET，≥1500 mg/d)。

MRI分研究包括了全部研究的参与者，他们在入组时BMI为20.0 - 40.0 kg/m2，最大体重为140 kg以适应MRI扫描，MRI扫描无其他禁忌症。被分配到MRI子研究的参与者在随访前2周内、52周访问后±2周内和122周访问后±4周内对成像部位进行扫描。腹部MRI测量内脏脂肪组织(VAT)和皮下脂肪组织(SAT)的体积。用MRI估计的质子密度脂肪分数(PDFF)评估肝脏脂肪含量。

整个为期156周的研究的次要终点是：在156周的治疗期间强化治疗的时间，以及在156周达到治疗性血糖缓解的参与者比例。所有其他目标都是探索性的，包括在第156周评估的所有参与者的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、收缩压(SBP)、总体重以及血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平的平均变化。其他研究终点包括156周内糖化血红蛋白(HbA1c)达到或低于53.0 mmol/mol(7.0%)的平均时间、在第156周达到治疗血糖反应而没有任何低血糖的参与者的比例，以及在第156周达到治疗血糖反应而没有任何低血糖和体重增加的参与者的比例。在此之前抢救或停药的参与者以及在指定时间点缺少测量的参与者被视为无反应者。

在MRI亚研究中，终点包括52周和122周时肝脂肪百分比、SAT和VAT容积与基线相比的平均变化。本次亚研究评估了156周治疗期间HbA1c、血清ALT和AST水平、体重和纤维化-4 (FIB-4)评分与基线相比的平均变化。

结果:总计382名参与者，338名参与者完成了104周的延长期随访(MRI亚研究，n=82)。在156周期间，DAPA+SAXA+MET的强化治疗需求(37.0%)低于GLIM+MET (55.6%;风险比0.52,95%可信区间[CI] 0.39-0.68;P< 0.001)。在第156周，21.4%的DAPA+SAXA+MET和11.7%的GLIM+MET参与者达到了治疗性血糖缓解(HbA1c <53 mmol/mol;优势比2.1,95% CI 1.23-3.42;P=0.006)。在第122周，与GLIM+MET相比，DAPA+SAXA+MET导致肝脏脂肪、内脏和皮下脂肪组织体积较基线有平均更大幅度的减少(与GLIM+MET的最小二乘平均差异分别为4.89%、0.41 L和0.44 L;nominalPvalues≤0.008)。安全性与单组分一致。

图1 156周治疗期间到强化治疗的时间，Kaplan-Meier图(随机分析集)。强化治疗的定义是:在抢救治疗中加入胰岛素或其他降糖药物，或因血糖控制不佳而停止治疗。如果在156周时治疗强化还没有发生，则对治疗强化的时间进行审查。在第156周获救的参与者被计算为有事件进行分析。“j”和“0”表示经过审查的观察结果。DAPA，达格列净；GLIM，格列美脲；MET，二甲双胍；N，治疗组中的参与者数量；r，该时间点的风险参与者数量；SAXA，沙格列汀

图2 糖化血红蛋白(HbA1c)在抢救和治疗停止前156周的调整后平均变化(随机分析集)。重复测量分析，最小二乘均值(95%可信区间[CI])。有无缺失基线评估和≥1基线后评估的参与者被包括在分析中。(DAPA+Saxa+MET，218；Glim+MET，212)。第0周指的是基准值。基线定义为随机分析集的参与者，包括无缺失基线评估和≥1基线后评估。DAPA，达格列净；GLIM，格列美脲；MET，二甲双胍；N，治疗组中的参与者数量；r，该时间点的风险参与者数量；SAXA，沙格列汀

表 156周治疗期间的选定AEs(治疗参与者数据集)

图3 (A)肝脂肪(质子密度脂肪分数[PDFF])，(B)内脏脂肪组织(VAT)体积，(C)皮下脂肪组织(SAT)体积，以及(D)总体重在第52周和156周的调整后平均体重较基线的变化(磁共振成像子研究的随机分析集)中的调整后平均变化。在抢救和治疗停止前，52周(协方差分析[ANCOVA]，总体重重复测量混合模型[MMRM]除外)和122或156(MMRM)的最小二乘差值与格列美脲(GLIM)加二甲双胍(MET)的P值，调整为基线值。在达格列净(DAPA)+沙格列汀(SAXA)+MET组中，122周时平均肝脂肪、VAT和SAT体积较基线分别减少了32%、10%和9%。相对减少额是根据基线和第122周的未调整平均值计算的。MMRM包括该变量的基线值和≥1后值的患者。方差分析包括具有基线和第52周结果的患者。Δ，与GLIM+MET的最小二乘平均差；CI，置信区间；n，纳入分析的患者数量

结论:总的来说，在T2D中，DAPA+SAXA+MET比GLIM+MET可以更好地控制血糖，带来更多的代谢益处和以及治疗效果。

原文出处：

Frías JP,  Maaske J,  Suchower L,et al.Long-term effects of dapagliflozin plus saxagliptin versus glimepiride on a background of metformin in patients with type 2 diabetes: results of a 104-week extension to a 52-week randomised, phase 3 study and liver fat MRI sub-study.Diabetes Obes Metab 2021 Sep 13