Cardiovasc Res:急性缺氧肺血管收缩的新型调节剂Pannexin-1

时间:2021-10-25 11:02:35   热度:37.1℃   作者:网络

缺氧性肺血管收缩 (HPV) 是对肺泡缺氧的生理反应,可将血流从通气不良的肺区域转移到通气较好的肺区域,以优化通气-灌注匹配。然而,缺氧触发肺血管收缩的确切感觉和信号机制仍未完全了解。最近,通过 pannexin 1 (Panx1) 释放的 ATP 和随后通过嘌呤能 P2Y 受体的信号传导已被确定为全身小动脉血管收缩的调节剂。在这里,我们探讨了 Panx1 介导的 ATP 释放在 HPV 和慢性缺氧性肺动脉高压 (PH) 中的作用。

研究方法及初步结果:
丙磺舒、螺内酯、Panx1 特异性抑制肽 (10Panx1) 对 Panx1 的药理学抑制作用和 Panx1 的基因缺失特异性地在平滑肌中减弱了离体灌注小鼠肺中的 HPV。在肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 中,螺内酯和 10Panx1 都减弱了细胞内 Ca2+ 浓度 ([Ca2+]i) 对缺氧的反应。然而,内皮细胞或平滑肌细胞中 Panx1 的基因缺失并不能阻止小鼠 PH 的发展。出乎意料的是,在 PASMC 中检测不到响应于缺氧的 ATP 释放,并且抑制嘌呤能受体或 ATP 酶对 ATP 的降解未能减弱 HPV。相反,瞬时受体电位香草素 4 (TRPV4) 拮抗作用和 Panx1 抑制以加性方式抑制缺氧诱导的 PASMC [Ca2+]i 增加,这表明 Panx1 独立于 ATP-P2Y-TRPV4 通路调节 [Ca2+]i。根据这一观点,Panx1 过表达增加了 HeLa 细胞对缺氧的 [Ca2+]i 反应。

研究结论
在本研究中,我们将 Panx1 确定为 HPV 的新型调节剂。然而,Panx1 在 HPV 中的作用并不归因于 ATP 释放和通过 P2Y 受体或 TRPV4 激活的下游信号传导,而是与 Panx1 作为 PASMC Ca2+ 对缺氧反应的直接或间接调节剂的作用有关。 Panx1 不影响慢性缺氧 PH 的发展。

研究启示
缺氧肺血管收缩 (HPV) 可优化肺通气-灌注匹配,但也会导致肺部病变,包括高原肺水肿 (HAPE) 或慢性缺氧性肺动脉高压。在这里,我们证明药物抑制以及肺动脉平滑肌细胞中半通道 pannexin-1 (Panx1) 的基因缺失减弱了生理学 HPV 反应。然而,Panx1 缺乏并不能阻止小鼠慢性缺氧性肺动脉高压的发展。因此,Panx1 抑制剂(如盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯)可能是预防或治疗 HAPE 的推定策略,但不适用于慢性缺氧性肺病。

研究第一作者及通讯作者团队:

 

文章出处:

Grimmer B, Krauszman A, Hu X, Kabir G, Connelly KA, Li M, Grune J, Madry C, Isakson BE, Kuebler WM. Pannexin 1-a novel regulator of acute hypoxic pulmonary vasoconstriction. Cardiovasc Res. 2021 Oct 20:cvab326. doi: 10.1093/cvr/cvab326. Epub ahead of print. PMID: 34668529.

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