在过去的几十年里，产妇年龄稳步增长；具体来说，从2017年到2018年，英国40多岁的妇女的生育数量上升了2%，而且这个比率自1985年以来几乎一直保持着持续上升的趋势。在北美和其他地方也观察到非常类似的趋势。这种现象主要是由于社会和文化因素以及辅助生殖技术的进步。

高龄产妇（AMA）通常被定义为产妇年龄≥35岁，累积的证据表明，AMA与各种不良妊娠结局有关，如胎儿生长受限（FGR）、胎儿宫内死亡、子痫前期（PE）、妊娠期糖尿病（GDM）和早产。

最近的一项研究报告说，AMA胚胎表现出老化生物标志物的升高，包括肿瘤抑制剂P53、细胞周期调节器P21和衰老相关的分泌表型相关标志物IL6。鉴于胎盘从胚胎的滋养层发育而来，研究人员推测AMA胎盘也可能与早衰有关。

胎盘衰老可由各种形式的细胞压力诱发，包括癌基因激活、端粒缩短、氧化压力和其他类型的压力。对AMA妇女的胎盘进行病理检查，研究人员发现胎儿血管灌注不良、绒毛成熟和脉络膜病变的频率更高。此外，老年雌性小鼠中也存在着胎盘的滋养细胞部分的大小急剧减小。SIRT1是一种依赖NAD+的去乙酰化酶，具有众所周知的抗衰老作用，但它与胎盘衰老的关系却没有被报道过。

在最近的一项研究中，研究人员从AMA和正常妊娠产妇中收集了人的足月胎盘和第一胎绒毛，并通过年轻和年老的雌雄C57小鼠杂交，建立了小鼠AMA模型。此外，研究人员也对HTR8/SVneo细胞中的SIRT1表达和活性进行了遗传或药理操作，还通过Elf5-Cre和Sirt1fl/fl小鼠交配，产生了滋养细胞特异性Sirt1基因敲除（KO）小鼠胎盘。滋养层细胞的移动性是通过转孔侵袭和伤口愈合试验来评估的。HTR8/SVneo细胞和人胎盘组织中的SIRT1结合蛋白是通过质谱法鉴定的。

SIRT1在AMA足月胎盘中下调，与胎盘衰老有关。

通过实验探究，研究人员发现SIRT1是AMA和正常胎盘之间唯一不同表达的sirtuin家族蛋白。它在AMA胎盘生命周期的早期被下调，几乎不受父系年龄的影响。SIRT1的缺失会上调P53的乙酰化和P21的表达，并损害滋养细胞的侵袭和迁移。

Sirt1-KO小鼠胎盘表现出衰老标记和形态学破坏，同时胎儿体重下降。在滋养细胞中，SIRT1与vimentin相互作用，调节其乙酰化。总之，SIRT1通过调节vimentin蛋白的乙酰化，促进滋养细胞的上皮-间质转化（EMT），以增强侵袭性。由于SIRT1的丢失，AMA胎盘在胎盘期间表现出了过早衰老相关特征。

因此，SIRT1可能是一个抗衰老的治疗目标，以改善AMA孕妇的胎盘发育和围产期结局。

 

原始出处：

Liling Xiong al. Advanced Maternal Age-associated SIRT1 Deficiency Compromises Trophoblast Epithelial-Mesenchymal Transition through an Increase in Vimentin Acetylation. Aging Cell (2021).