糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的一种常见并发症，2020年全球糖尿病患者超过1亿人。到2045年，预计约有1.6亿人可能受到DR影响。糖尿病患者中DR的累积发病率相对较高，尽管近几十年来，针对糖尿病的药物和非药物治疗策略有了很大的发展。寻找预防DR发展或阻止其进展的新方法非常重要。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)已被证明可以通过调节肠促胰岛素功能来降低糖化血红蛋白水平，而不会产生体重增加和低血糖等继发效应。基于多中心长期心血管结局试验(CVOTs)的证据显示，GLP-1 RAs可降低心血管死亡率和非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率，GLP-1 RAs已被美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)纳入临床指南。越来越多的证据表明视网膜神经变性是DR发病的早期事件。此外，GLP1R可在神经系统中产生神经保护作用。GLP1R在人视网膜中表达丰富。因此，假设GLP-1 RAs可以预防或阻止DR的发展是合理的，但证据仍然有限且不一致。这些不一致的结果可能是由于以往研究中对DR的定义不同。以往的一些研究样本量较小，随访时间较短，这使得GLP-1 RAs对DR的有益作用受到质疑。因此，迫切需要通过新颖的研究设计或大样本量的研究进一步阐明GLP-1 RAs是否确实对DR有有益作用。

在这项研究中，我们首先访问了全国范围内的瑞典患者登记册，并确定了所有诊断为偶发糖尿病的患者。然后，我们将这些数据与瑞典几个全国性登记处的数据相结合，调查以前使用过GLP-1 RAs的患者随后发生DR的情况。

最后，我们将其与未使用GLP-1 RAs的患者进行比较。此外，我们采用了另一种研究设计，即孟德尔随机化(MR)分析，以更可靠地了解GLP-1 RAs与不同严重程度的DR之间的因果关系。

图1:入选患者的确定、研究队列的建立以及基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)模型的设计。A观察性研究中合格患者的确定和队列的发展。胰高血糖素样肽-1受体激动剂;DDD，限定日剂量。B基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)模型的设计。x:基因变异与暴露(或结果)之间没有关联。GWAS，全基因组关联研究;表达数量性状位点;基于汇总数据的孟德尔随机化;单核苷酸多态性;次要等位基因频率

表1  研究人群的特征

图2:DR的累积发生率估计值(Kaplan-Meier)和使用Cox回归的GLP-1 RAs与DR之间关联的森林图。DR，糖尿病视网膜病变;胰高血糖素样肽-1受体激动剂。非GLP-1 RAs组和GLP-1 RAs组DR的累积发生率估计(Kaplan-Meier)。其中蓝线和红线分别表示非GLP-1 RAs组和GLP-1 RAs组的累积发病率。DR，糖尿病视网膜病变;胰高血糖素样肽-1受体激动剂。B四种模型的Cox回归图为GLP-1 RAs与DR之间关联的森林图。在所有模型中，GLP-1 RAs与DR之间存在显著相关性。HR:风险比;CI，置信区间;胰高血糖素样肽-1受体激动剂;糖尿病视网膜病变

图3:在敏感性和亚组分析中使用Cox回归分析GLP-1 RAs与DR的关系。排除随访时间小于6个月的患者后，GLP-1 RAs治疗也与DR发生风险相关。亚组分析显示GLP-1 RAs与男性DR相关，而与女性DR无关。胰高血糖素样肽-1受体激动剂;HR:风险比;CI，置信区间;糖尿病视网膜病变

表2 胰腺组织GLP1R表达升高1-SD与DR风险的关系