Cell Res:南方科技大学刘忠民/浙江大学王勇揭示人源钙泵SPCA1的结构及转运机制

时间:2023-06-02 21:07:59   热度:37.1℃   作者:网络

分泌途径Ca2+-ATP酶(SPCAs)在维持Ca2+稳态中起关键作用,但SPCAs介导的Ca2+运输的确切机制尚不清楚。

2023年5月31日,南方科技大学刘忠民、浙江大学王勇共同通讯在Cell Research在线发表题为“Structure and transport mechanism of the human calcium pump SPCA1”的研究论文,该研究测定了人类SPCA1 (hSPCA1)在一系列中间状态下的6个冷冻电镜结构,揭示了一个近乎完整的构象循环,这些结构为Ca2+在hSPCA1中的进入和释放提供了明确的结构基础。

与其他已被充分研究的P- II型ATP酶相比,hSPCA1在ATP结合和磷酸化过程中经历了独特的构象变化。此外,该研究观察到Ca2+结合位点的构象扭曲是由跨膜螺旋4L和6的分离引起的,揭示了一个独特的Ca2+释放机制。特别是,作者确定了长期寻找的P型IIA atp酶的CaE2P状态的结构,为Ca2+运输周期提供了有价值的见解。

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钙离子(Ca2+)是细胞中重要的信号分子,它调节许多细胞过程,高尔基体(GA)与内质网(ER)和线粒体一起,作为Ca2+的关键储存细胞器,调节Ca2+稳态和随后的细胞Ca2+信号传导在GA管腔中维持适当的Ca2+浓度对正常的蛋白质合成、加工和分选至关重要几种蛋白质,包括肌浆/内质网Ca2+-ATP酶(SERCAs),肌醇-1,4,5-三磷酸受体(IP3Rs),红嘌呤受体(RYRs)和分泌途径Ca2+-ATP酶(SPCAs),在平衡GA的Ca2+稳态中发挥重要作用。SERCAs、IP3Rs和RYRs的运输机制已经通过X射线晶体学和单粒子冷冻电镜进行了很好的结构表征。但由于缺乏关键的结构信息,SERCAs的转运机制仍然难以捉摸。

哺乳动物SPCA家族由至少两个亚型SPCA1和SPCA2组成,分别由ATP2C1和ATP2C2基因编码。SPCA1比SPCA2更早被鉴定为Ca2+泵,因此,其生理功能和特性得到了更好的理解。SPCA1对于维持GA的正常结构和功能至关重要。沉默SPCA1可诱导GA带断裂并减缓高尔基区室中的蛋白质运输。在人表皮角质形成细胞中,SPCA1贡献了约67%的Ca2+摄取到GA中,这使得角质形成细胞对功能性SPCA1水平的变化高度敏感。因此,SPCA1介导的Ca2+运输的全面表征可能为理解与SPCA1相关的疾病提供新的见解。

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hSPCA1的总体架构(图源自Cell Research 

SPCA1是P型IIA ATP酶的一员,在称为Post-Albers循环的过程中通过一系列中间状态转运底物。SERCAs也是P型IIA ATP酶的成员,已被广泛研究,并作为理解P型Ca2+-ATP酶的Ca2+转运机制的模型系统。然而,SERCA和SPCA1之间存在一些关键差异。例如,SERCA包含两个高亲和力的Ca2+结合位点,即位点I和位点II,并在每个ATP水解循环中转运两个Ca2+。SPCA1在每个Post-Albers循环中可能只运输一个二价阳离子。

值得注意的是,即使对于最广泛研究的SERCAs,仍然没有CaE2P状态的结构,这限制了人们对p型IIA ATP酶的完整Ca2+转运周期的理解。最近,hSPCA1在CaE1-ATP和E2P状态下的结构被报道,为ATP和Ca2+结合以及Ca2+释放的结构基础提供了详细的见解然而,但目前的结构信息还不足以完全解释hSPCA1的完整Ca2+转运机制。

该研究通过确定Post-Albers循环中6个连续中间态的结构,人们能够定义hSPCA1近乎完整的Ca2+转运途径。hSPCA1的特异性Ca2+转运机制在许多方面与SERCAs和其他P型II ATP酶不同。这一信息不仅扩大了人们对p型ATP酶的理解,而且为开发针对hSPCA1的特异性激动剂和抑制剂提供了巨大的潜力,这可能有助于治疗与hSPCA1相关的疾病

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00827-x

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