IgH重排检测来打假—肝细胞癌or肝淋巴瘤or肝假性淋巴瘤

时间:2024-01-26 19:12:54   热度:37.1℃   作者:网络

肝假性淋巴瘤(RLH,也称反应性淋巴组织增生、结节性淋巴组织样增生)极为罕见。尽管影像诊断技术不断进步,但仍难与肝细胞癌(HCC)进行区分。本文报告了一例影像检查为疑似HCC、术后诊断确诊为肝脏RLH的患者。患者女,78岁,因丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)检测阳性而转至广岛红十字会医院。超声检查显示在肝脏第 8 段有一个 13  mm的等回声病变。增强计算机断层扫描(CE-CT)显示动脉期强化,静脉期和延迟期强化减退。钆塞酸二钠磁共振成像(EOB-MRI)显示,病变在动脉期明显增强,在肝细胞期呈低信号强度。虽然肿瘤标志物均在正常范围内,但在CT和MRI上的肿瘤增强模式与HCC一致。对患者进行了S8肝节段切除术。切除标本的组织学检查显示有致密的淋巴组织,生发中心扩大。免疫组化检查显示CD3、CD10和CD20阳性,B细胞淋巴瘤2(BCL-2)和EB病毒(EBV)阴性。对IgH基因重排的聚合酶链反应(PCR)分析呈多克隆性。根据这些诊断,诊断为肝脏RLH。患者术后病程平稳,于术后第 10 天出院。患者术后生活质量良好,在 4 个月的医学随访中未发现肝结节复发。肝脏RLH是一种极其罕见的疾病,术前诊断时通常是隐匿的。应在进行单个、小的肝脏肿瘤诊断时进行鉴别区分。超声引导下的活检和仔细的影像学观察可能有助于诊断肝脏RLH,而IgH基因重排的PCR检测对肝脏RLH的鉴别诊断是必要的。

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背 景

肝假性淋巴瘤(RLH)极为罕见。尽管影像诊断技术不断进步,但仍难与肝细胞癌(HCC)区分。虽然肝脏RLH的病因尚不清楚,但通常认为其发展与慢性炎症或免疫异常有关。本文介绍了一例疑似HCC、经术后诊断为肝脏RLH的病例。

病 例

患者女,78 岁,因体检时偶检出丙肝病毒抗体阳性转诊至广岛红十字会医院。患者有胃癌和高血压病史。入院时患者的生命体征和实验室指标均正常,肝功能分级为Child-PughA(评分 6 分),吲哚菁绿 15 min滞留率(ICG-R15)为 20.3% 。虽然乙肝表面抗原(HBs Ag)检测为阴性,但乙肝表面抗体(HBs Ab)、乙肝核心抗体(HBc Ab)和丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)均为阳性。肿瘤标志物、癌胚抗原(CEA)、CA19-9、甲胎蛋白(AFP)和PIVKA-II诱导蛋白水平分别为 2.0 ng/ mL、22.3 ng/ mL、4.0 U/mL和 25.0 U/mL。超声(US)显示肝脏第 8 段有 13 mm等回声病变(图1A)。Sonazoid增强超声显示在动脉期有一个高强度结节,在Kupffer期有一个轻微的低强度结节(图1B、C)。增强CT显示肝第 8 段有一 13 mm低密度结节(图2)。钆塞酸二钠磁共振成像(EOB-MRI)显示,13 mm肝脏病变T1加权成像显示低信号,T2加权成像显示脂肪饱和。病变在动脉期呈高强度,在肝细胞期呈低强度。弥散加权成像(DWI)显示弥散受限(图3)。

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▲图1 

(A)超声显示在肝脏第8段有一个13mm等回声病变;(B)动脉期影像显示有一高增强结节;(C)Kupffer期影像显示有一低强度病变

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▲图2

(D)CE-CT检查显示动脉期13mm病变信号增强;(E)静脉期和延迟期信号增强消失

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▲图3

(F)EOB-MRI显示,T1加权成像显示13mm病变呈低信号强度;(G)T2加权成像显示脂肪饱和;(H)病变在动脉期显著增强;(I)肝细胞期减弱;(J)DWI加权成像显示弥散受限

虽然肿瘤标志物在正常范围内,但在CT和MRI的影像结果与HCC一致。因此,对患者进行了肝S8段切除术,手术时间为 205 min,失血量为 20 mL。大体检查标本显示有一个灰白色肿瘤,长度为 15×15 mm(图4)。

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▲图4 

(K)标本大体检查呈白色,大小为15×15mm;(L)组织病理学评估显示淋巴样细胞增殖并伴有生发中心;(M)生发中心由各种大小的淋巴样细胞组成

切除标本的显微镜检查显示不同大小和形状的致密淋巴组织,生发中心扩大。免疫组化检查显示CD3、CD10(生发中心)和CD20阳性,B细胞淋巴瘤2(BCL-2)(生发中心)和EB病毒(EBV)阴性(图5)。聚合酶链反应(PCR)电泳未检测到免疫球蛋白重链(IgH)基因重排,表明细胞具有多克隆性(图6)。

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▲图5 

(N)CD3+T细胞主要存在于滤泡间区;(O)生发中心CD10染色阳性;(P)生发中心CD20染色阳性;(Q)生发中心BCL-2阴性

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▲图6 PCR的电泳图谱。1:1稀释的PCR电泳显示细胞呈多克隆性,未检测到IgH基因重排

根据组织学特征,包括免疫病理染色,电泳结果呈多克隆性,诊断为肝脏RLH。术后病程平稳,患者于术后第 10 天出院。患者术后生活质量良好,在 4 个月的临床随访中未发现肝结节复发。

讨 论

RLH是一种极其罕见的疾病,特别是肝脏RLH。RLH是发生在皮肤、眼眶、甲状腺、肺、乳腺或胃肠道的孤立性结节性病变。自Snover等人于 1981 年首次报道以来,英文文献中仅报道了 81 例肝脏RLH。患病率有明显的性别差异——女性通常比男性更易罹患,其比例约为 10:1 。根据文献综述,肝脏RLH主要发生在中年女性,患者平均年龄为 55 岁,大多数病变的大小 <20 mm。本例患者年龄 78 岁,肿瘤大小为 13 mm。虽然肝脏RLH病因尚不明确,但通常认为它的发展与慢性炎症和免疫异常有关。Zen Y等人报道,27% 的肝RLH患者罹患慢性肝病,包括病毒相关肝硬化,23% 发现免疫异常,如原发性胆汁性肝硬化。此外,RLH和免疫抑制剂,如干扰素α,之间的关系已被明确。在本病例中,患者被偶然诊出HCV感染,但未接受过抗病毒药物治疗。患者抗HBc阳性、肝脏出血的组织病理学特征显示她患有慢性肝病。Talamo等人报道了乙肝感染的慢性抗原刺激与肝淋巴瘤的病因有关。研究人员推测HBV感染也可能与肝脏RLH的发病机制有关。Kim等人注意到HCV引起的慢性肝炎与肝RLH在组织病理学上的相似性。与HBV或HCV单病毒感染的患者相比,慢性HBV-HCV合并感染与更高程度的虚弱和较长的病程相关。研究人员推测,在本文病例中,HBV-HCV合并感染引起的强抗原刺激可能是肝脏RLH发病的原因之一。

虽然术前肝脏活检可能会明确诊断,但由于样本量不足,可能无法提供准确的诊断;此外,还存在肿瘤细胞扩散的风险,通常不推荐进行。由于肝脏RLH是良性的,术前使用多种影像学检查诊断是必要的,以免进行不必要的侵入性手术。然而,术前使用影像学确诊RLH是非常模糊的,因为肝脏RLH与HCC在几种影像学检查中的特征十分相似,包括US、CT、MRI和PET-CT。肝脏RLH的US特征与HCC相似,常见的特征包括边界良好的低回声结构和高回声边缘。在增强超声中,结节在动脉期呈高增强,在Kupffer期消除。在PET-CT中,肝脏RLH的SVUmax正常升高,与HCC和恶性淋巴瘤相似。大部分结节在早期呈高增强,在晚期消除。一些研究人员报道了在CE-CT检查中,肝脏RLH和HCC之间的细微差异。延迟期出现结节周围增强(PNE)可能是RLH的特征性表现,HCC在延迟期常表现为无PNE的结节消除。由于门静脉周围门静脉束的淋巴样细胞膨胀引起的门静脉狭窄,PNE补充了肝实质周围的动脉供应增加。在增强MRI上,大多数肝脏RLH患者可见动脉期高强度和肝胆期低强度。Zhou等人报道,MRI上肝脏RLH的特征之一是强弥散受限,这反映了RLH的细胞增生。另一个特征是由于成熟的淋巴样细胞膨胀,使病变连续呈线性高强度。然而,由于这些特征在本文病例中并不明显,因此该肿瘤不能与HCC进行回顾性区分。

肝脏RLH的诊断在影像学和组织学上是不同的。据研究者所知,术中ICG(吲哚菁绿)在肝脏RLH中积累的情况尚未报道。研究人员推测ICG会因其高血管供应而选择性地在肝脏RLH中积累,导致很难与HCC区分。病变的病理特征是增生的淋巴滤泡与反应性生发中心。肝脏RLH的诊断需要免疫组化和基因检测,以及常规的组织学评估。鉴别RLH和恶性淋巴瘤最有用的方法是BCL-2,它在RLH的生发中心呈阴性。在本文病例中,由于生发中心内的淋巴细胞表达CD10和CD20,但BCL-2为阴性,排除了恶性淋巴瘤,包括滤泡性淋巴瘤。虽然之前的大多数研究都省略了PCR分析,但Amer等人指出,为了有效地区分肝脏RLH和恶性淋巴瘤,特别是滤泡性和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤,需要进行IgH基因重排的PCR检测。PCR的结果也与肝脏RLH的诊断相一致。通过评估IgH基因重排来确定单克隆性是诊断淋巴瘤的常用方法。在本例中,由于高度多克隆背景,没有检测到IgH基因重排。

由于没有肝脏RLH局部或远端复发的报道,包括保守治疗的病例,如果临床影像学发现RLH的特征模式,密切的影像学随访可能是选择之一。虽然在恶性肿瘤中进行活检有扩散肿瘤细胞的风险,仍存在争议,但通常在几种影像学检查后强烈怀疑有肝RLH的病例中应进行病理活检。在活检诊断为肝脏RLH的病变中,未见恶性转化的报道,保守治疗病例中常见肿瘤体积回缩。超声引导下的活检和基于CE-CT、MRI的仔细观察可能在肝脏RLH的诊断中发挥重要作用,以避免不必要的手术。

结 论

肝脏RLH非常罕见,术前诊断时应与单一的、小肝脏肿瘤进行区分,特别是在中年妇女中。超声引导下的活检和仔细观察影像结果,特别是结节周围区域,可能有助于诊断肝脏RLH,而IgH基因重排的PCR分析将是对肝脏RLH的鉴别诊断,以排除淋巴瘤。

参考文献:

Mita, J., Maeda, T., Tsujita, E. et al. A case of difficult-to-diagnose hepatic reactive lymphoid hyperplasia finally diagnosed by using PCR analysis of IgH-gene rearrangements: a case report. Int Canc Conf J (2023). https://doi.org/10.1007/s13691-023-00632-8

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