世界上最常见的慢性病毒感染是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的。因此，乙型肝炎病毒被认为是一种主要的全球公共卫生威胁，目前是全世界第十大死亡原因。根据2019年对乙型肝炎的权威审查，全球有超过2.57亿人患有慢性乙型肝炎，超过88.7万人因乙型肝炎病毒感染而死亡。因此，管理和治疗慢性乙型肝炎具有重要意义。

目前，有两类抗病毒药物被批准用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染:干扰素α和核苷类似物。它们通过持续抑制HBV复制和肝脏炎症发挥作用。在核苷类似物中，恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是最广泛使用的一线治疗药物。然而，尽管核苷类似物已被证明是安全且耐受性良好的，但一些患者在长期使用口服抗病毒药物后会出现累积毒性，特别是骨骼和肾脏损伤。这些观察结果与核苷类似物受到肾脏代谢的影响是一致的，主要是在近端肾小管中，这可能导致估计的肾小球滤过率(eGFR)降低。近端肾小管磷酸盐重吸收减少也可导致骨病，主要结果是低尿酸血症。另外，低磷血症可导致骨矿化缺陷、骨软化和骨折。考虑到TAF具有较高的血浆稳定性，对肾脏和骨骼的损害可能不同。

为了达到抗感染活性，长期甚至终身使用核苷类似物治疗是必要的。因此，在这项研究中，我们比较了长期使用核苷类似物对肾功能和骨组织的副作用。先前的研究和荟萃分析已经确定了ETV、TDF和TAF的副作用。在一项比较所有三种核苷类似物的研究中，结果没有统计学意义。此外，许多发表的研究只比较了其中的两种药物，关于这三种药物各自的副作用的结论是不一致的。有研究发现TDF的副作用大于TAF (P = 0.014) ， Iida-Ueno等报道TDF的副作用大于ETV (P = 0.003)。同时，Seto等人证明，与TAF相比，TDF与更多涉及骨组织的副作用相关(P < 0.001)。相反，其他研究表明，TDF、ETV和TAF之间的两两比较没有统计学上的显著差异。

网络元分析可以总结数据，使样本量更充分，也可以结合直接比较和间接比较得出总体结论。因此，可以更准确地比较副作用的差异。因此，我们进行了一项网络荟萃分析，以检验长期服用ETV、TAF和TDF对骨骼和肾脏的安全性。

方法：研究了恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦(TDF)和富马酸替诺福韦(TAF)治疗慢性乙型肝炎患者的疗效。比较三种药物的副作用。报告了每个结果的标准化平均差(SMD)、95%置信区间(95% ci)和累积排序曲线下曲面(SUCRA)。根据给药时间进一步进行亚组分析。

文献检索和选择概述

研究特点概述

几何网络元分析。蓝色节点的大小与使用该药物的患者数量成正比，而黑线的宽度与比较两种药物的研究数量成正比。图a-d分别代表eGFR、骨密度、肌酐和血磷的研究

偏倚风险总结。绿色表示风险低，黄色表示风险不明确，红色表示风险高

网络荟萃分析比较副作用。与行定义处理相比，列定义处理的数据是SMD (95% CI)。以SMD = 0为标准，负值表示对该指标的减弱作用较强或增强作用较弱，正值表示对该指标的减弱作用较弱或增强作用较强。(a) eGFR变化，(b)肌酐变化，(c)骨矿物质密度变化，(d)血磷变化

副作用SUCRA图。该图显示了三种药物在用药前后对eGFR、肌酐、骨密度、血磷的影响概率。根据曲线下面积水平(SUCRA)，面积越大，指数变化值越大

每个副作用经过比较调整的漏斗图，以表明偏倚

森林图TDF和ETV亚组根据治疗时间分析eGFR和血磷。a)与ETV相比，TDF对eGFR的影响。b)与ETV比较，TDF对血磷的影响