CANCER:ER18是多发性骨髓瘤动态高危的关键时间点

时间:2023-10-19 18:54:12   热度:37.1℃   作者:网络

多发性骨髓瘤的早期复发

多发性骨髓瘤(MM)目前仍不可治愈,缓解持续时间是重要的预后因素。前期多项研究表明MM患者治疗后若出现早期复发(ER)则预示极差的生存结局。但是在MM中早期复发的定义在不同研究之间并不统一,且目前尚不明确MM早期复发与静态风险分层之间的关系,关于如何有机整合动态危险因素(ER)至危险分层体系这一问题同样未得到解决。

2023年10月17日,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)安刚教授、邹德慧教授、邱录贵教授团队在《Cancer》期刊在线发布了题为“Early relapse within 18 months (ER18) is a powerful dynamic predictor for prognosis and could revise static risk distribution in multiple myeloma”的文章1。该研究基于中国血液疾病国家纵向队列研究(NCT04645199),确定多发性骨髓瘤早期复发的关键时间节点,并描绘了早期复发与静态危险分层的联系,并整合动态危险因素构建了多时间点风险分层模型。

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研究结果

该研究共纳入了从2013年1月至2019年12月就诊于中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心629例接受系统规范治疗的NDMM患者。研究者首先对所有MM早期复发相关的研究进行了总结分析(表1)。确定了3个最常应用于定义ER的时间点:ER12,初次治疗后12个月内发生的早期复发;ER18,初次治疗后18个月内或干细胞移植后12个月内发生的早期复发;ER24,初次治疗后24个月内发生的早期复发。

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随后研究者分别评估了上述不同ER定义在识别动态风险方面的适用性、合理性和区分能力,以确定早期复发关键时间节点(图1A)。研究者在NCIHE队列中分别评估了ER12/18/24的预后价值,在各种治疗后都能有效预测患者的死亡风险。然而,ER18(19.4%)比例相较于另外两个时间点(ER12: 10.3%; ER24: 28.0%)更合理且符合临床认知(图1B)。同时研究者队列中MM患者复发的高峰出现在初始治疗后的12到18个月之间(图1C)。另一方面,MM患者从诊断到接受ASCT的中位时间为6.6个月,而所有在ASCT后12个月内复发的患者均可被纳入ER18人群。根据上述发现,研究认为 ER18可有效地平衡对于是否进行ASCT的患者的ER定义差异,同时可满足动态风险预测因素的要求。

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研究者将ER18组与对照组进行基线特征比较,发现ER18组的患者男性比例较高(P=0.02),较易合并血细胞减少(贫血,P<0.001;血小板减少,P=0.004),传统高危因素发生率更高:LDH升高(P=0.040),EMD-E(P=0.005),t(14;16)(P=0.001),1q21+(P=0.007),以及HRCAs(P=0.014)。同时,ER18组患者可见更高比例的ISS分期III和RISS分期III(P<0.001)。

如预期一致,ER18组的患者死亡风险更高,且较对照组OS明显缩短(28.9月 vs. 85.6月;P<0.001;图2A)。考虑到ER18队列是通过时间依赖性终点来定义,因此研究者进一步比较了不同组之间的其它生存指标,在里程碑分析中可观察到类似的结果(OS:22.6月vs. 67.6个月;P<0.001;图2C),同样ER18组复发后生存同样明显劣于对照组(OS:17.5月 vs. 34.2月;P=0.001;图2D)。此外,ER18人群的adjusted OS为17.5月,亦明显短于对照组(67.6月;P<0.001;图2B)。多因素分析结果显示,与ISS III分期、LDH升高和HRCAs相比,ER18其预测死亡风险最高(HR:4.467,95%CI:3.012-6.625,P<0.001;图2E)。这些结果表明, ER18对NDMM患者的生存起着至关重要的作用。

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鉴于静态风险因素(ISS III、LDH升高或HRCAs)和动态预测因子(ER18)的预后价值,研究者进一步将描述它们之间的相关性。基于不同风险模式对患者的重新分配如图3A所示。共有367名(67.0%)患者至少表现出一项静态高风险特征:那些具有ISS III分期、LDH升高和HRCAs的患者被分类为基线高风险(BHR)组;其中86名(23.4%)患者经历了ER18事件,被定义为混合高风险(MHR)人群,其余患者被分类为静态高风险(SHR)。在没有基线高风险特征的患者中,21名(11.6%)患者出现ER18,被定义为功能性高风险(FHR)。如预期的那样,MHR人群的中位生存期最短,仅25.9个月(P<0.001)。值得注意的是,与SHR患者相比,FHR患者的生存率相似(OS:未达到 vs. 71.4个月;P=0.235;图3B),这表明持续缓解的缺乏可能类似于静态高风险因素导致不良预后。研究者发现随着诊断时R-ISS分期的恶化,ER18发生率随之增加(图3C),即使R-ISS I/II期患者也可能出现ER18。这些发现强调了不同R-ISS分期患者之间的预后异质性,并突显了仅仅依靠诊断时进行单一静态风险分层的局限性。

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为了解决这一问题,研究者构建了一个第二节点的预测模型,该模型整合了ER18以补充R-ISS模型,并使个性化治疗贯穿整个治疗过程成为可能。Cox分析显示了ER18在R-ISS分期背景下仍与预后显著相关(P<0.001;图3D)。因此,根据不同亚组患者类似的预后重新将患者分为4个具有不同死亡风险的组(图3E)。第二节点模型在生存预后风险分层方面表现出色,呈现0.726的一致性指数(95%CI,0.685-0.767)。重要的是,动态整合模型能够在R-ISS III期队列中识别一个新的超高风险亚组(36/107,33.6%),其中位OS仅为20.7个月。同样,在R-ISS I期患者中划定了一个独立的低风险队列,其特点是持续缓解超过18个月,导致了极其满意的生存结果(中位OS:未达到)。依据该第二节点风险模型,有望克服静态R-ISS分期的预测生存异质性,可有效指导维持治疗或首次复发后的治疗选择。有助于个体化系统治疗:对于定义为超高危患者应作为免疫疗法(如CAR-T或双特异性抗体)临床试验的候选人;而对定义为低危患者,可考虑降低治疗强度或暂停维持治疗。

总结

总而言之,在这项研究中,研究者证实初始治疗后18个月内出现早期复发(ER18)是定义MM动态高危的最佳时间点,可独立有效预测MM患者不良预后。同时研究者描述了MM风险分层的动态演变模式,并将ER18与R-ISS分期有机整合构建了全新的动态风险预测模型,可有效改善MM当前静态危险分层体系,有助于实现MM个体化风险分层全程诊疗。

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)安刚主任医师、邹德慧主任医师和邱录贵主任医师为通讯作者,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)博士研究生严文强为第一作者。该项目获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金等基金的支持。

参考文献

1.Yan W, Xu J, Fan H, et al. Early relapse within 18 months (ER18) is a powerful dynamic predictor for prognosis and could revise static risk distribution in multiple myeloma. Cancer. n/a(n/a)doi:https://doi.org/10.1002/cncr.35056

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