系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是分子遗传、表观遗传、免疫调节、种族和环境(感染、药物和紫外线)等复杂因素相互作用的结果。SLE患者细胞凋亡异常增加、晚期凋亡碎片清除缺陷，导致自身抗原暴露机会增多，先天性和适应性免疫细胞对自身抗原反应异常，产生了多种自身抗体并形成自身免疫复合物沉积于组织中，从而导致补体途径激活、中性粒细胞和单核细胞聚集以及自身反应性淋巴细胞增殖，最终造成全身各器官损伤。近年来，SLE发病机制的一些关键通路被揭示，如细胞因子-JAK-STAT信号通路、Ⅰ型干扰素[主要为干扰素-α/β(interferon-α/β，IFN-α/β)]信号通路、Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路，显著推动了多种靶向治疗如生物制剂、小分子制剂、miRNA类似物以及基因工程T细胞免疫疗法在SLE中的开发及临床应用。本文将重点阐述SLE发病机制及其相关靶向治疗的最新研究进展，以期为临床诊疗提供参考。

1.   遗传机制与新型靶向治疗

SLE是具有分子遗传和表观遗传背景的自身免疫性疾病^[1]。单基因SLE相对较少见，但其机制研究对了解经典型SLE的发生发展具有重要意义。单基因SLE的发生主要与下列异常有关：(1)补体因子，如补体C1q、C2和C4；(2)参与核酸内源性代谢的酶，如DNase；(3)直接参与Ⅰ型IFN途径的蛋白；(4)参与调节T、B淋巴细胞自我耐受的基因。目前，全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)已鉴定超过100个与SLE相关的遗传易感基因位点^[2]，对这些易感基因位点的进一步分析揭示出与SLE最密切相关的细胞类型为T、B淋巴细胞，易感位点主要涉及的转录因子包括活化T细胞核因子1、核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)、信号传导转录激活因子5A、IFN调节因子4以及EB病毒核抗原2。人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)是目前与自身免疫性疾病遗传性关联最强的易感基因位点，对HLA区域以外的易感位点进行富集分析提示，参与SLE最主要的通路为细胞因子信号通路、IFN-α/β信号通路、TLR信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路。这些发现揭示了SLE发病机制的关键细胞及通路，亦成为靶向治疗研究的重要方向^[3]。目前针对这些关键细胞/通路开发的靶向治疗药物约20余种(表 1)^[4]，其中贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗以及伏环孢素已获批临床应用。SLE存在多种细胞/通路异常且交互关联，多靶点联合治疗或可带来新的机遇^[5-6]。此外，多种靶向药物的靶点位于细胞内，生物医学研究和制药工业正在努力攻克治疗性抗体的细胞内递送问题，加速开发针对细胞内靶点的药物^[7]。

表  1  SLE靶向治疗代表药物及其靶点