一种用于治疗重症监护室持续性缺氧的药物:Voxelotor

时间:2023-09-10 17:00:00   热度:37.1℃   作者:网络

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缺氧是ICU中最常见的病理特征,其治疗是ICU护理中所谓的圣杯。改善缺氧的方法多种多样,涉及氧输送和氧吸收的各个方面。通过补充供氧增加FIO2,优化呼气末正压以改善VQ不匹配,输注红细胞以调节血氧含量,以及减少需求的措施都集中在供氧和耗氧循环的不同部分。Voxelotor是一种血红蛋白-氧亲和力调节剂,可稳定氧合血红蛋白状态,在治疗镰状细胞病患者方面取得了成功。

病例报告1

一位61岁的白人妇女,既往有特发性非肝硬化门脉高压症和特发性肺纤维化病史,在我院接受了肝移植评估。她在休息和行走时均存在氧依赖,但据认为这主要是由肝功能衰竭导致的肝肺综合征引起的。她成功接受了肝移植手术,但术后出现明显缺氧,需要静脉体外膜肺氧合(ECMO)支持。

术后过程包括多次与出血和血管并发症相关的手术就诊,但最值得注意的是,尽管进行了体外支持,她仍持续低氧血症。由于无法快速脱离静脉ECMO,她接受了气管切开术,并过渡到Avalon双腔插管(Getinge)。尽管进行了物理治疗、利尿和吸入肺血管扩张剂试验,患者仍无法耐受长时间的ECMO扫除试验,主要受限于活动时的急性血饱和度降低。术后第82天,经紧急新药审批和患者同意,决定继续进行Voxelotor试验。

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患者开始接受500 mg Voxelotor tid肠内给药。由于腹腔出血和缺乏肠道通路导致再次手术室就诊,最初的治疗仅持续了4天。4天后以相同剂量重新使用Voxelotor。由于呼吸机和静脉ECMO的混杂影响,很难跟踪治疗反应,尽管临床上可以明显看出她能够耐受较低FIO2的较长时间扫除试验。此外,Voxelotor分子对血红蛋白修饰的跟踪(发送实验室;Global Blood Therapeutics)显示46%至48%的修饰与耐受长期扫描试验一致(图1)。术后第97天成功撤除ECMO。静脉ECMO停用10天后,Voxelotor最终停用,患者通过气管造口耐受了加湿氧,同时进行了物理治疗。她目前在家病情稳定,仅需1至21 L/min的氧气。在对她的护理过程中,没有观察到Voxelotor的有害影响。

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病例报告2

一位61岁的女性患者,有烟草滥用史、慢性阻塞性肺病、OSA、生物人工二尖瓣置换术后二尖瓣狭窄、肺动脉高压和严重的三尖瓣返流,家庭中曾吸入4升氧气,因失代偿性心力衰竭和缺氧性呼吸衰竭症状到外院就诊。心导管检查显示生物人工瓣膜严重狭窄、严重肺动脉高压和严重三尖瓣反流。尽管进行了积极的利尿治疗,她的病情仍在继续恶化,需要使用多种肌力药物以及加热的高流量鼻导管(100% FIO2,55 L)进行吸氧。她被转到我们中心,以评估心脏外科干预或移植的可能性。

经过肺动脉高压和心脏外科专家的多学科评估,认为失代偿是严重二尖瓣狭窄和未经治疗的严重肺动脉高压的结果。决定进行二尖瓣置换术和三尖瓣修补术,然后治疗肺动脉高压。她再次接受了胸骨切开术、机械二尖瓣置换术(27毫米St. Jude;Abbott)和三尖瓣环置入术(32毫米Carpentier-Edwards Physio II;Edwards),并进行了裂缝和交界处的闭合。她被送入心脏重症监护室时开胸以辅助右心室功能,术后第1天关闭胸腔。在口服治疗(西地那非)之前,使用吸入性肺血管扩张剂(一氧化氮和依前列醇)控制肺动脉高压。

从血流动力学的角度来看,术后病程非常稳定,但值得注意的是严重缺氧性呼吸衰竭,最终导致气管切开。肺衰竭的原因被认为是感染性的,也是慢性肺部疾病导致的严重肺动脉高压和实质病变的结果。尽管使用了利尿剂、吸入支气管扩张剂和术后肺炎治疗,她仍然需要通过呼吸机获得大量氧气支持(60%-80%)。尽管进行了积极的物理治疗,但试图让她脱离氧气支持的各种努力均告失败。高FIO2需求使她无法出院到长期撤机机构。

入住重症监护室4个月后,决定尝试使用Voxelotor作为抢救治疗,以帮助患者摆脱对氧气的需求。我们获得了紧急新药研究授权,患者同意接受治疗。首先开始使用Voxelotor 300 mg bid,然后缓慢增加剂量。每天两次尝试让她脱离呼吸机,同时监测血氧饱和度的变化,以监测对Voxelotor的反应。记录了氧饱和度与FIO2的比率(图2,表1),在使用Voxelotor后的两周内,氧饱和度缓慢改善。

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不幸的是,患者出现了与呼吸机相关肺炎有关的败血症,肾功能开始恶化。由于败血症,她的病情持续恶化,最终导致严重休克和右心室衰竭并伴有心动过缓。经过家属讨论,最终决定转为安慰疗法。

讨论 

Voxelotor是一种口服药物,可改变血红蛋白与氧的亲和力。它通过共价、可逆键作用于血红蛋白,对其进行异构修饰,从而提高血红蛋白对氧的亲和力。Voxelotor已被美国食品药品协会批准用于镰状细胞病。通过增加血红蛋白与氧的亲和力,Voxelotor可减少血红蛋白S的病态化,这种病态化发生在低氧条件下,这有助于纠正镰状红细胞的畸形并延长其寿命。

慢性缺氧性呼吸衰竭是一种多因素疾病,可能发生在长期患有肺部疾病(包括间质性肺病和慢性阻塞性肺病)的患者身上。通过使用Voxelotor改变血红蛋白与氧的亲和力,患者可获得更高比例的氧结合血红蛋白,从而防止缺氧的下游效应。鉴于氧在组织水平的卸载受局部介质(二氧化碳、氢气)的影响,voxelotor不会阻止氧从血红蛋白中释放。在接受常氧和低氧运动的健康志愿者中,为期14天的voxelotor疗程可改善血氧饱和度而不改变耗氧量。同样,使用voxelotor后,特发性肺纤维化稳定期患者在第29天进行最大运动时,血氧饱和度与基线相比有所降低。

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令人鼓舞的是,在镰状细胞慢性病患者中广泛使用voxelotor期间,即使在已有器官功能障碍的情况下,也没有发生意外的终末器官功能障碍的报道。尽管我们在voxelotor治疗期间(在没有代谢性酸中毒的情况下)没有追踪乳酸水平,但鉴于血红蛋白的氧亲和力增加,未来在这种情况下使用voxelotor时应包括仔细监测组织的氧输送是否充足。虽然还没有找到理想的生物标志物,但乳酸是公认的组织氧合不足的替代物,即使没有代谢性酸中毒,也可以在使用voxelotor期间进行连续监测。

这些病例报告显示了voxelotor在两名慢性缺氧性呼吸衰竭重症患者中的耐受性。Voxelotor对血氧饱和度的影响较小,在急性肺损伤患者中不可能是一个疾病调节过程,其作用更可能在于减少FIO2的需求或输送方法的复杂性。Voxelotor也可能对等待肺移植的患者有帮助,在等待器官可用性期间作为避免机械通气影响的桥梁。需要进一步的研究来检验Voxelotor在重症患者中的可行性,并确定最有可能获益的患者。

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