JCO | 吡托布鲁替尼在共价BTK抑制剂预处理的套细胞淋巴瘤中的作用

时间:2023-09-06 12:53:29   热度:37.1℃   作者:网络

套细胞淋巴瘤(MCL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性罕见亚型。共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi)已经改变了多种B细胞恶性肿瘤的治疗前景,包括复发/难治性(R/R)MCL。然而,cBTKi在这种情况下的疗效受到耐药性或不耐受性的限制。cBTKi治疗后,R/R MCL患者历史上的预后非常差,中位总生存期(OS)<10个月。最近针对R/R MCL的CD19靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的可用性扩大了治疗选择,但获得途径有限,并非所有患者都符合条件,并且治疗与严重毒性有关。因此,对于cBTKi治疗后的MCL患者,有效,广泛可及且耐受性良好的治疗仍然存在显着的未满足的医疗需求。

对cBTKi的耐药机制因肿瘤类型而异。在慢性淋巴细胞白血病中,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)突变已被很好地描述,最常见于C481位置。这些突变阻止了不可逆的药物结合,并赋予了对所有cBTKi的交叉耐药性。在MCL中,BTK突变并不常见,耐药机制尚不清楚,但可能会集中在共同恢复BTK信号传导的表观遗传或遗传机制上。随着时间的推移,肿瘤性MCL细胞也可能变得更加增殖,导致BTK蛋白更新增加和cBTKi靶向抑制不完全。尽管三种cBTKi(依鲁替你,阿卡替你和泽布替尼)已被批准用于治疗R/R MCL,但数据表明每种药物的疗效相似。重要的是,当在另一个cBTKi之后依次使用时,没有cBTKi在进展后显示出疗效。

吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)是一种高度选择性的非共价(可逆)布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)。该研究报告了吡托布鲁替尼在共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi)预处理套细胞淋巴瘤(MCL)患者中的安全性和有效性,MCL是一种预后不良的人群。

方法:cBTKi预处理的复发/难治性(R/R)MCL患者在多中心I/II期试验(BRUIN;ClinicalTrials.gov标识符:NCT03740529)中接受了吡托布鲁替尼单药治疗。90名患者符合纳入条件,主要终点是总体缓解率(ORR),次要终点包括反应持续时间(DOR)和安全性。

研究结果:中位患者年龄为70岁(范围46-87),中位既往治疗线为3(范围1-8),82.2%因疾病进展而停止先前的cBTKi,77.8%患有中度或高危简化MCL国际预后指数评分。ORR为57.8%(95%可信区间,46.9-68.1),其中完全缓解率为20.0%(n=18)。中位随访12个月,中位DOR为21.6个月(95%CI,未达到7.5)。6个月和12个月的估计DOR率分别为73.6%和57.1%。在MCL安全队列(n=164)中,最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是疲劳(29.9%),腹泻(21.3%)和呼吸困难(16.5%)。出血≥3级TEAE(3.7%)和心房颤动/扑动(1.2%)较少见。由于治疗相关的不良事件,只有3%的患者停用了吡托布鲁替尼。

结论:吡托布鲁替尼是一种一流的新型非共价(可逆)BTKi,也是第一种在经过严重预处理的R/R MCL中进行cBTKi治疗后显示出持久疗效的BTKi。吡托布鲁替尼耐受性良好,停药率低。

 

原始出处:

Wang ML, et al. 2023. Pirtobrutinib in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Pretreated Mantle-Cell Lymphoma. Journal of Clinical Oncology 41:3988-3997. DOI: 10.1200/jco.23.00562.

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