非小细胞肺癌（NSCLC）是美国癌症死亡的最常见原因，化疗效果不大。一部分NSCLC在表皮生长因子受体（EGFR）基因中携带突变，该突变赋予癌基因成瘾生物学，赋予EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）独特的敏感性。获得性耐药在大约 1 年后出现，因此制定延缓和治疗耐药的策略至关重要。

羟氯喹（HCQ）和氯喹（CQ）是因其抗疟和抗风湿作用而被广泛处方的免疫调节剂。此外，HCQ和CQ被认为是抗癌治疗的可能辅助手段。在一项针对多形性胶质母细胞瘤患者的前瞻性研究中，与单独使用标准治疗相比，在标准治疗（手术、放疗和化疗）中加入 CQ 可提高生存率。研究者假设CQ和HCQ似乎类似地改变染色质结构，并且在临床上耐受性良好，可能被用来破坏这种可逆的耐药状态。

氯喹或羟氯喹对耐药性的破坏：

方法：既往接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂临床获益的患者被随机分配到HCQ或HCQ加厄洛替尼组，剂量递增方案为3+3。

结果：27例患者接受治疗，其中8例为HCQ（A组），19例为HCQ加厄洛替尼（B组）。在74%的患者中检测到EGFR突变，85%的患者接受过两种或两种以上的先前治疗。A组没有剂量限制性毒性，但没有达到最大耐受剂量，因为该组提前关闭以增加总体研究累积。在B组中，各有一名患者出现3级皮疹、指甲改变、皮肤变化、恶心、脱水和中性粒细胞减少;1例患有4级贫血;1例发生致命性肺炎，均被认为与HCQ无关。没有剂量限制性毒性，因此使用厄洛替尼150mg的HCQ的最高测试剂量为每天1000mg。1例患者对厄洛替尼/HCQ有部分缓解，总缓解率为5%（95%置信区间，1-25）。该患者有EGFR突变，并持续治疗20个月。HCQ的给药没有改变厄洛替尼的药代动力学。

个体对治疗的反应：

总之，对PC9衍生的EGFR-TKI耐受细胞的实验室研究表明对HCQ敏感，并且与HCQ和EGFR TKI共同治疗可以延迟药物耐受状态的出现。在此项I期研究中发现，HCQ 1000 mg和厄洛托尼150 mg的联合用药是安全且耐受性良好的，这表明对先前受益于EGFR TKI的晚期NSCLC患者亚群具有临床益处。目前正在进行一项II期试验，评估HCQ与厄洛替尼在EGFR突变型NSCLC中的额外益处。

 

参考文献：

Goldberg SB, Supko JG, Neal JW, et al. A phase I study of erlotinib and hydroxychloroquine in advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(10):1602-1608. doi:10.1097/JTO.0b013e318262de4a.