预防或克服对 Bcl-2 抑制剂维奈托克的耐药性是慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 患者新出现的未满足的临床需求。通过肿瘤微环境中的信号通路上调抗凋亡Bcl-2成员似乎是导致对维奈托克耐药的主要因素。之前，一研究团队报道了T细胞可以通过CD40和非规范NF-κB激活以及随后的Bcl-XL诱导来驱动耐药性。此外，T细胞来源的细胞因子IL-21和IL-4通过未知机制差异地影响Bcl-XL的表达和对维奈托克的敏感性。在这里，他们机械地剖析了Bcl-XL如何在初级CLL的JAK-STAT信号传导背景下受到调节。

首先，研究团队证明了IL-21 / STAT3信号在NF-κB介导的Bcl-XL表达中的明显拮抗作用，而IL-4 / STAT6进一步促进了Bcl-XL的表达。相比之下，另一个NF-κB靶标Bfl-1不受任何一种细胞因子的差异影响。

其次，STAT3和STAT6通过与其启动子结合而不破坏NF-κB的DNA结合活性而影响Bcl-XL转录。

第三，原位邻近连接试验（isPLA）表明JAK-STAT信号与NF-κB之间存在串扰，其中STAT3通过加速核输出抑制典型NF-κB，STAT6促进非典型NF-κB。最后，NF-κB诱导激酶（NIK）抑制中断了NF-κB/STAT串扰，并使CLL细胞对维奈托克重新敏感。

总之，这项研究证明了JAK-STAT信号通路可能通过Bcl-XL形成NF-κB对venetoclax敏感性或耐药的反应，涉及多种调控串声机制，从而为Bcl-XL的下调提供了多个潜在靶点，可用于CLL的联合治疗。

 

原始出处：

Haselager MV, Thijssen R, Bax D, Both D, De Boer F, Mackay S, Dubois J, Mellink C, Kater AP, Eldering E. JAK-STAT signaling shapes the NF-κB response in CLL towards venetoclax sensitivity or resistance via Bcl-XL. Mol Oncol. 2022 Dec 22. doi: 10.1002/1878-0261.13364. Epub ahead of print. PMID: 36550750.