治疗单基因糖尿病,磺脲类降糖药效果更佳!

时间:2022-11-28 08:59:50   热度:37.1℃   作者:网络

2型糖尿病(T2DM)是由多种遗传因素和环境因素相互作用而引起的一组慢性代谢异常综合征,然而以临床表现诊断为T2DM的患者在病因上仍可能为一组异质性的群体,一些单基因突变糖尿病可能隐匿在其中。目前发现的单基因突变糖尿病大致为以下4类:青少年发病的成年型糖尿病(MODY),线粒体DNA突变导致的糖尿病(MDM),胰岛素基因突变导致的糖尿病,胰岛素受体基因突变导致的糖尿病。其中,针对MODY的研究最多。

一、MODY的临床分型

MODY是由于编码与β细胞发育和成熟的有关的蛋白质以及与胰岛素分泌有关的酶的一个或几个基因发生突变而引起的慢性高血糖综合征,是单基因糖尿病最常见的类型。迄今为止,已经鉴定出14个MODY亚型,这其中MODY3、MODY2和MODY1最为常见,占所有单基因糖尿病患者的90%以上。根据基因检查将患者分为不同MODY亚型,对于不同的亚型患者,其临床特点不同。例如,GCK-MODY患者的空腹血糖稳定轻度升高,而HNF1A进行性高血糖且尿糖阳性,HNF4A患者常出现巨大儿和新生儿低血糖,HNF1B-MODY者常伴随肾脏及多器官发育障碍等。

不同的MODY亚型治疗方法不同,GCK-MODY患者仅通过饮食即可控制轻度高血糖,而HNF4A-MODY和HNF1A-MODY患者应首选磺脲类药物治疗。因此通过基因检测精准分型,正确治疗并对相关并发症的随访并积极干预,将对患者预后产生重大影响。

二、MODY3的相关机制

MODY3是由HNF1A基因突变引起的,该基因位于12号染色体,主要在胰岛β细胞、肝脏和肠道中表达,是成型β细胞中胰岛素和钠离子依赖性葡萄糖转运子2(SGLT-2)的关键转录因子。HNF1A突变对葡萄糖及糖酵解的基因表达有显著的负性影响,同时可致胰岛β细胞进行性功能障碍,包括编码胰岛素和SGLT-T2的基因表达受损以及丙酮酸激酶活性降低,ATP形成减少,SGLT-2的表达和胰岛素分泌减少,从而引起肾糖阈降低以及葡萄糖不耐受,远端肾小管对葡萄糖的重吸收减少,进而导致尿糖阳性。

HNF1A突变的患者开始空腹血糖水平相对正常, 尽管OGTT 2h后的血糖值急剧升高(典型升高幅度>4.5mmol/l)。这种现象的发生说明HNF1A突变的糖尿病患者在血糖低于8mmol/L的情况下胰岛有正常的应激能力。糖尿是HNF1A突变患者在发展成为糖尿病之前最明显的临床特征。在高糖饮食后出现尿糖阳性建议患者做OGTT和基因检查。

三、MODY3治疗优选磺脲类降糖药物

临床上有研究表明,磺脲类药物可明显改善MODY3患者的血糖控制,对于早期血糖控制不佳及青少年糖尿病前期的患者,可先从生活方式上控制,初始治疗无效后再予以磺脲类药物。确诊的HNF1A突变的糖尿病患者对磺脲类药物的治疗非常敏感。建议起始小剂量 (例如每天20~40mg格列齐特) 的磺脲类药物治疗是这类患者的一线治疗方法, 使用其他口服降糖药或是胰岛素的患者应该试用磺脲类药物。也有研究显示,在磺脲类药物基础上加用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗降糖效果更佳,但随着年龄的增长,胰岛β细胞的减少及其功能进行性下降使高血糖越来越明显,最终仍需要应用胰岛素治疗。

Bacon等通过对60例MODY3患者和60例在BMI、年龄、种族和糖尿病持续时间各因素相匹配的1型糖尿病患者进行磺酰脲类药物治疗的有效性和安全性的研究。该研究结果显示,MODY3患者中接受磺酰脲类药物治疗的糖化血红蛋白水平显著改善,视网膜发病率明显低于1型糖尿病患者,且微量白蛋白尿和心血管疾病的发生率也较低。

近年来,有报道发现部分MODY3患者对于包括磺脲类药物在内的多种降糖药物治疗方案均不敏感,因此还应根据患者对不同治疗方案的反应敏感程度来决定后续治疗方案,而敏感程度不能根据糖尿病的患病持续时间、胰腺功能、胰岛素敏感及突变位点来预测。

因此,对于临床诊断怀疑MODY3的患者应注重单基因筛查以确诊,有利于患者合理选择治疗方案、预后判断及其家族成员的患病风险评估。治疗上目前推荐磺脲类药物为一线用药,但随着病程逐渐延长,胰岛素分泌功能继续降低,最终仍需加用胰岛素治疗。

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