研究背景

I-SPY2（通过影像和分子分析预测治疗效果的系列研究调查）1是一项正在进行的针对早期乳腺癌新辅助治疗的随机、非盲、适应性II期多中心临床试验。该适应性新辅助平台研究主要用于快速发现较标准治疗方案更为高效的新药或联合治疗方案。在I-SPY2试验中，对比共同的对照组，可同时随机适应进行多个试验治疗组，其系列研究结果多次在国际期刊和学术会议上发表2-3。

研究方法

根据激素受体（HR）、HER2、70基因检测，确定入组患者的乳腺癌分子亚型特征。简单随机后约20%患者分配为对照组（每周紫杉醇序贯多柔比星＋环磷酰胺），然后剩余80%患者通过适应性随机化分配至不同的试验组。在假设300例患者的1∶1随机3期试验中，当任何生物标志物中病理完全缓解率达到预先规定的85%成功阈值时，则试验治疗药物晋级。该试验的主要终点为病理完全缓解率，次要研究终点为残癌负荷、无事件生存和无远处复发生存等（图1）。

图1、I-SPY2研究设计

研究结果

2016年《新英格兰医学杂志》发表了I-SPY2研究的重要研究结果，报道了2个试验组的成功候选药物转变案例：奈拉替尼对HER2阳性HR阴性早期乳腺癌有效；卡铂＋维利帕利对三阴性乳腺癌具有治疗前途。

本次发布的研究数据为I-SPY2研究HR阳性HER2阴性乳腺癌不同分子亚型的病理完全缓解率。I-SPY2研究入组的10个治疗臂II～III期早期高风险乳腺癌患者共987例（2010～2017），其中379例（38%）为HR阳性HER2阴性（图2），并对其临床、分子标志物特征进行分析：包括80基因（29%为基底型、71%为管腔型）、70基因（28%为高风险1级，72%为高风险2级，缓解概率评分免疫阳性型占39%）。在7个相关试验药物治疗的病理完全缓解率方面，仅帕博利珠单抗治疗组达到HR阳性HER2阴性乳腺癌预先规定的晋级标准（图3）；与高风险1相比，高风险2的病理完全缓解率较高（30%比11%），同样包括帕博利珠单抗组（55%比21%）；除MK2206（Akt抑制剂）治疗组外，HR阳性HER2阴性的80基因基底型患者均比80基因管腔型患者更易实现病理完全缓解。而对于MK2206组，80基因管腔型患者更易实现病理完全缓解（图4）。缓解概率评分免疫阳性特征可预测帕博利珠单抗组的病理完全缓解，而与80基因基底或管腔型状态无关（16例患者其中11例病理完全缓解，图5）。有关HR阳性HER2阴性临床特征的疗效方面，组织学类型导管浸润癌的病理完全缓解率较高为18.6%；分期为II、III期的病理完全缓解率分别为18.4%和11.2%。

图2、HR阳性HER2阴性：各治疗臂病理完全缓解率

图3、HR阳性HER2阴性：MP和BP分子亚型

图4、HR阳性HER2阴性：不同分子亚型特征的病理完全缓解率

图5、HR阳性HER2阴性：缓解概率评分免疫阳性特征的病理完全缓解率

研究结论

具有70基因高风险2级和80基因基底型分子亚型特征，与HR阳性HER2阴性早期高风险乳腺癌新辅助治疗获得较高的病理完全缓解率相关；缓解概率评分免疫阳性分子特征，与HR阳性HER2阴性乳腺癌新辅助治疗较高的病理完全缓解率相关，尤其帕博利珠单抗治疗组（4%比69%）。HR阳性HER2阴性乳腺癌是具有较高异质性的一种疾病。临床和分子标志物的应用可有助于识别HR阳性HER2阴性乳腺癌新辅助化疗和免疫治疗的获益人群。

小结

I-SPY2系列研究是适应性研究设计的代表研究，通过临床、分子标志物特征的精准检测与分型，对于早期高风险乳腺癌患者新辅助治疗获益人群的筛选，新辅助治疗方案的优化，新药或联合治疗方法的研发和应用，乃至对于研究工作者，这一试验平台都提供了重要的依据和借鉴意义。

本研究结果显示，临床和分子标志物的应用可有助于识别HR阳性HER2阴性乳腺癌新辅助化疗和免疫治疗的获益人群。基于以上研究结果的I-SPY2.2版即将推出，期待该研究更多结果，进一步提高疗效，改变临床实践。

参考文献：

1.Laura Ann Huppert,et al. Pathologic complete response (pCR) rates for HR+/HER2- breast cancer by molecular subtype in the I-SPY2 Trial. 2022 ASCO, Poster 504.

2. Park JW, Liu MC, Yee D, et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N Engl J Med375:11-22, 2016.

3. Lajos Pusztai, Hyo S. Han, Christina Yau， et al. Evaluation of durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer: results from the I-SPY 2 TRIAL. 2020 AACR，Session VCTPL01，CT011

来源：新浪医药。