胃癌(GC)是世界上第五大常见癌症类型，在癌症相关死亡原因中排名第三。GC细胞的转移能力是导致死亡的重要原因。目前，胃癌患者的治疗主要依靠手术、化疗、生物治疗等方法，但这些方法对患者和医生来说都不尽人意。

胃癌的侵袭和转移是当前临床治疗中的一个棘手问题。最近的文献表明，胃癌的表观遗传学改变与其侵袭和转移能力密切相关。因此，深入了解胃癌细胞转移过程中的表观遗传修饰对临床治疗有很大帮助。

近日，第三军医大学新桥医院消化内科的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification”的文章。本研究建立了去甲基化酶信号轴 (ALKBH5信号轴)转移调控系统，为胃癌转移治疗提供了新的靶点。

研究者首先对胃癌组织进行甲基化RNA免疫沉淀测序(MERIP-SEQ)。研究者还采用实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)、Western blotting和免疫组织化学方法(IHC)检测ALKBH5在胃癌组织和细胞系中的表达。随后研究者还利用RNA pulldown、质谱和RNA免疫沉淀(RIP)技术搜索目的基因的解读蛋白。此外，研究者也通过肺转移模型的尾静脉注射方法对研究机制方面进行了验证。

本研究发现ALKBH5在胃癌组织中表达降低，且与临床肿瘤远处转移和淋巴结转移有关。ALKBH5的干扰促进了GC细胞的转移，这种作用与ALKBH5的去甲基酶活性密切相关。磷酸化蛋白激酶(PKMYT1)作为ALKBH5的下游靶点，促进GC的侵袭和迁移。

研究者还发现PKMYT1表达上调是由ALKBH5基因敲除或脱甲基酶活性突变引起的，表明ALKBH5以依赖于m6a的方式调控PKMYT1的表达。最后研究者发现胰岛素样生长因子II mRNA结合蛋白3(IGF2BP3)通过其m6A修饰位点帮助稳定PKMYT1 mRNA的稳定性。

总之，本研究确定了ALKBH5是胃癌转移的抑癌基因，而这一作用依赖于ALKBH5的去甲基酶活性。PKMYT1是ALKBH5的下游靶基因，经m6A修饰后可被解读蛋白IGF2BP3识别并结合。PKMYT1 mRNA的稳定性增强，导致其表达水平升高，最终显著促进胃癌转移。

参考文献

Yiyang Hu et al. Demethylase ALKBH5 suppresses invasion of gastric cancer via PKMYT1 m6A modification. Mol Cancer. 2022 Feb 3;21(1):34. doi: 10.1186/s12943-022-01522-y.

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