AKT，也称为磷酸激酶B (PKB)，在涉及细胞生长和分裂、细胞凋亡抑制和血管生成的多种级联信号传导机制中发挥着关键作用。同时，AKT也显示出重要的代谢作用，其中包括肌肉和脂肪细胞中的葡萄糖摄取或抑制神经元细胞死亡等。

不过，对于处于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变或扩增等都会引起AKT信号通路的过度激活，导致肿瘤的发生和发展；近期研究更发现 AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。AKT由此成为肿瘤治疗的热门靶标。

AKT的发现和功能

AKT的名字由来也并非基于它的功能，而是可能反映了AKT信号通路的发现历程。AKT最早可以文献追溯至1977年，来自约翰霍普金斯大学肿瘤学中心的Stephen P. Staal博士在《美国国家科学院院刊》（PANS）上发文称，从自发性淋巴瘤AKR/J小鼠的体外胸腺瘤细胞系AKT8分离到T-8病毒株。10年后，Stephen P. Staal博士再次发表AKT8癌基因及其人类同源物的分子克隆，病毒基因组包含病毒和非病毒的细胞相关序列，非病毒序列被命名为v-akt，推测是AKT8病毒的病毒癌基因。因此，AKT 名字中的“Ak”是指发生自发性胸腺淋巴瘤的AKR小鼠品系，“t”则代表“胸腺瘤”。这也导致后来确定了人源同基因/蛋白时，AKT名字被继续沿用。

目前，AKT丝氨酸/苏氨酸激酶家族共发现了三种高度同源的亚型，即AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和 AKT3（PKBγ）。AKT三种亚型分别由39个氨基酸铰链区隔开的N端pleckstrin同源 (PH) 域和大的中央激酶域以及C端调节域 (RD) 组成。其中，PH域约有60%的同源性，而激酶结构域的同源性则超过85%。受多种细胞外刺激的刺激，各个AKT成员在不同环境中也具有广泛多样的下游效应。

Front. Pharmacol.12:662232

在分布表达上，AKT1和AKT2存在较为广泛。其中，AKT1通过抑制细胞凋亡过程参与细胞存活途径，可以阻止细胞凋亡从而促进细胞存活，被认为是许多类型癌症的主要因素。AKT2的表达在褐色脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素反应组织中升高，是胰岛素信号通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运；AKT2缺失导致小鼠轻度生长缺陷并表现出糖尿病表型（胰岛素抵抗）。AKT3似乎主要在大脑中表达，虽然也在骨骼肌和肝脏中的表达，但水平较低，其作用不太清楚。在癌细胞中，AKT1 参与增殖和生长，促进肿瘤发生并抑制细胞凋亡；AKT2 调节细胞骨架动力学，有利于侵袭和转移；AKT3 过度激活在癌症中的作用仍然存在争议，尽管其存在刺激细胞增殖的可能。不过，在术语上PKB或AKT可能统称所有三个基因/亚型，但有时也用于单独指代AKT1 / PKBα。

AKT1/2/3的主要磷酸化位点分别位于激酶域(T308/T309/T305) 和调节域 (S473/474/472) 中的苏氨酸和丝氨酸残基。AKT激活经历了双重磷酸化，也分别对应着上述激酶结构域（被PDK1磷酸化）和调节域（mTORC2磷酸化）。AKT激活后会磷酸化其下游靶标，包括结节性硬化症复合体 2 (TSC2)、糖原合酶激酶-3β (GSK3β) 和叉头激酶转录因子 (FOXO)，最终促进细胞增殖、代谢和存活。此外，AKT也可以基于ACK1或TNK2在其酪氨酸176残基处的磷酸化，导致其以不依赖PI3-激酶的方式激活。

Signal Transductionand Targeted Therapy (2021) 6:425

基于肿瘤基因测序的精准肿瘤学试验数据，AKT1-3突变在人类癌症突变中的占比约为3%-5%。其中，E17K是最常见、特征明确的激活突变，但在迄今为止的大型肿瘤测序研究中，E17K仅占AKT1-3突变的15%左右。精准肿瘤学的目的，是将靶向治疗与驱动突变相匹配并避免在临床中使用突变抗性的药物，以提高患者的治疗反应和存活率。常见的E17K突变体和稀有的L52R、Q79K和D323H突变体都清楚地激活并驱动癌症转化。然而，与野生型AKT相比，这些突变体都不会使细胞对变构或ATP竞争性抑制剂更敏感。

靶向AKT：耐药治疗新策略

AKT相关的基础研究有比较高的学术起点，最早的文献记录是发表在顶级期刊《美国国家科学院院刊》（PANS）上，原型AKT基因于1991年发表在Science杂志上。也是由于一开始奠定的学术研究基础，AKT的转化开发引得众多制药巨头青睐。

纵览AKT药物的开发历程，最早介入AKT抑制剂探索和临床开发的公司是葛兰素史克、默沙东、礼来、拜耳，阿斯利康、罗氏(基因泰克)等一众巨头。不过虽然系出名门，但是这些公司开发的AKT抑制剂或者出售，或者研发终止，如礼来的LY2780301、拜耳的BAY1125976等，在一定程度上也说明了新药研发的不确定性以及AKT信号通路的巨大复杂性和挑战性。默沙东的MK-2206，在进行了40多项早期试验后也最终折戟沉沙。

一直以来，内在或获得性耐药性是癌症药物疗效无法持续的主要原因，并最终导致治疗失败。因此，随着对潜在机制的不断探索，发现更有前景的药物靶点正成为癌症治疗和预防的最佳治疗方法。PI3K/AKT通路的异常激活以及上游或下游靶标转导，作为负责多种肿瘤形成耐药性的重要信号通路起着至关重要的作用。

为了增强肿瘤细胞的敏感性和对抗肿瘤的耐药性，AKT抑制剂在临床研究中也取得一定进展。例如，在乳腺癌中，PI3K/AKT 通路被认为是内分泌治疗耐药性发展的关键参与者，联用AKT抑制剂对抗PI3K/AKT通路的激活，进而通过发挥细胞毒活性来阻止肿瘤细胞的耐药性。因此，阿斯利康、罗氏也在评估单独或组合使用AKT抑制剂，以开发肿瘤治疗新疗法以及应对治疗抗性。

来源：医药魔方NextPharma数据库

ipatasertib和capivasertib是全球最早进入临床III期开发的AKT抑制剂，适应症主要集中在HR+乳腺癌、三阴性乳腺癌和前列腺癌。2020年，阿斯利康披露了capivasertib联合氟维司群治疗芳香酶抑制剂治疗后复发或进展的HR+/HER2-乳腺癌临床II期数据(FAKTION)。研究结果显示，随机接受氟维司群加capivasertib (n=69) 治疗的患者相较于或氟维司群加安慰剂 (n=71) ，mPFS显著延长（10.3 vs 4.8 m），降低疾病进展风险42%（HR：0·58，95%CI 0.39–0.84），达到研究的主要终点。

来凯医药：biotech中的AKT抑制剂开发先行者

capivasertib的核心关键注册性临床研究将于明年结束，或许AKT抑制剂的“破茧成蝶”、药物上市的黎明时刻即将到来。在全球biotech企业中，来凯医药在AKT抑制剂afuresertib临床进展最快，已经处于关键的II期注册研究，具有一定的先发优势。

来源：医药魔方NextPharma数据库

来凯医药优先布局AKT抑制剂与其创始人吕向阳博士的经历不无关系。吕向阳博士毕业于南开大学，在美国北卡罗来纳大学教堂山分校获得生物化学博士学位，并在美国哈佛大学完成博士后，是最早加入诺华生物医学研究中心（Novartis Institutes for BioMedical Research, NIBR）的科学家之一。他在诺华工作过13年，期间带领研发团队完成了二十余项新药研发项目。

诺华的两款AKT抑制剂afuresertib和uprosertib最早均由GSK开发，先后完成了卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等适应症领域的20多项临床I/II期研究，药物的临床疗效和耐受安全性得到初步临床验证。由于GSK与诺华在2014年达成了资产置换协议，Afuresertib和uprosertib随之归诺华所有。不过，诺华当时在肿瘤领域正专注于“变革性”的CAR-T细胞疗法和基因疗法，AKT抑制剂在继续做了4年临床试验之后，犹如K药被收购后的命运一般，被“束之高阁”。

其实，诺华研发部门有很多科学家已经看到了AKT激酶选择性抑制剂的潜在价值，其中就包括吕向阳博士。当诺华开始启动对外授权时，来凯医药占据了天时地利人和，先后拿到了afuresertib（LAE002）和uprosertib（LAE003）的权益。尤其值得一提的是，来凯医药拿到的是这两个分子的全球权益，而非部分区域。来凯也由此成为biotech中少有的重点布局AKT抑制剂的公司，属于这个领域的先行者。

随之而来的却是适应症选择问题，AKT抑制剂究竟能够解决哪些领域的未满足需求？

从来凯医药的产品管线中，我们不难看出，afuresertib（LAE002）选择卵巢癌优先开发。其实，这不仅体现了适应症上的差异化，也确实是符合AKT抑制剂作用机制和临床需求的未满足。在不同瘤种中，卵巢癌都是AKT1-3过表达的优势瘤种。

OV：卵巢浆液性囊腺癌（来源：TCGA）

浆液性囊腺癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的类型。铂类联合紫杉醇类药物当前仍是卵巢癌治疗的首选药物，不过大约10%-15% 的卵巢癌患者对铂化疗无反应；有效患者中，也有80%以上会复发，最终会出现耐药性。上述疗法耐药之后，仅靠非铂类化疗药物治疗，有效性难以令人满意。当然，贝伐珠单抗联合紫杉醇的成功，以及PARP抑制剂临床研究，使联合用药策略成为提高药物敏感性和对抗耐药的潜力策略。然而，贝伐珠单抗+化疗目前仅限于经过不超过2线治疗的患者，在美国，其实际使用仅限于部分的卵巢癌患者，后期的治疗仍然回到化疗。

来源：医药魔方DeepMed数据库

PI3K/AKT通路的异常激活在多种肿瘤形成耐药性的重要信号通路中起着至关重要的作用，因此，afuresertib选择铂类耐药复发性卵巢癌也算是“理所应当”。临床前的研究显示卵巢癌患者在铂和紫衫醇的治疗中，经常会由于AKT的过分激活而导致耐药，此时抑制AKT可以重新恢复患者对化疗的敏感性。早期的临床试验也令人信服的验证了这一耐药机理，在多线铂治疗耐药的卵巢癌患者中，afuresertib联合卡铂和紫衫醇显示了临床显著的抗肿瘤疗效和良好的安全性。

当然，在前列腺癌、三阴乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌领域，afuresertib也并未放弃。针对HR+/HER2-乳腺癌，afuresertib已经在中美两国，获批了一项Ib/III期全球多中心临床研究；抗PD-1/PD-L1耐药的特定实体瘤、三阴乳腺癌也已经推进至I/II期研究。

瞄准PD-1/PD-L1耐药

2021年7月，来凯医药宣布与信达生物达成合作协议，共同开展afuresertib与信迪利单抗联合用药的临床研究2022年1月，双方合作的治疗抗PD-1/PD-L1耐药特定实体瘤患者的联合治疗方案临床I/II期试验申报，获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准。

此次临床研究瞄准的是当前大热的PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法的耐药性问题。在来凯医药首席医学官岳勇博士看来：尽管具有长期的、潜在的接近于治愈的临床益处，但耐药性仍然是阻碍PD-1/PD-L1疗法进一步应用的重大挑战。因此，免疫抵抗是一种未竟的巨大医疗需求，是提高癌症患者生存率和生活质量的主要障碍之一，而癌细胞中的AKT激活是可能导致免疫抵抗的众多因素之一。

联合方案采用三个药物：来凯医药的泛AKT抑制剂——处于临床开发阶段的1类候选新药afuresertib（LAE002）、信达生物的信迪利单抗注射液以及化疗药物白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛。来凯医药的泛AKT抑制剂具有潜在的安全性优势，相较于其他临床在研产品的间歇给药方案，afuresertib可以实现口服每日给药。也正是这种安全性优势，使afuresertib更具备联合应用潜力。

该项研究的目标旨在I期部分评估上述三种药物联用的安全性、确定II期研究推荐剂量，并在 II 期研究中评估联合治疗的临床有效性和安全性。II 期的研究人群为对既往抗 PD-1/PD-L1 治疗（单药治疗或与其他抗癌药物联合治疗）耐药且患有以下5种选定肿瘤之一的患者：

• 非小细胞肺癌（NSCLC）
• 胃和食管胃结合部腺癌（GC/GEJC）
• 食道癌（EsC）
• 宫颈癌（CC）
• 子宫内膜癌（EC）

结语

纵观AKT抑制剂的研究进程，不乏崎岖和坎坷。曾经众多跨国巨头的相继进入，似乎也令AKT“风光无二”；先后的折戟沉沙，使AKT抑制剂开发者壮志未酬。得益于阿斯利康、罗氏和来凯医药的坚持与开拓，AKT抑制剂将在2022年再次迎来关键时刻，能否成为“破茧成蝶”的光明时刻，让我们拭目以待。

注：原文有删减

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来源：新浪医药。