克服奥希替尼耐药 四代EGFR-TKI是机遇还是鸡肋?

时间:2021-11-26 15:13:12   热度:37.1℃   作者:网络

文章来源:医药魔方Med

作者:阿拉蕾

EGFR-TKI是晚期NSCLC的重要治疗方式。其中,以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI同时靶向EGFR敏感突变和T790M耐药突变,并对CNS病灶疗效确切,临床应用不断增加。目前,奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线/二线治疗,以及EGFR突变阳性NSCLC的术后辅助治疗。

国产三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼也已获NMPA批准。尽管三代EGFR-TKI取得了瞩目的临床疗效,但大部分患者仍会在一年左右出现耐药,耐药后的治疗一直是临床上的难点。

2021年11月9日,再鼎医药与Blueprint签订合作,引进两款四代EGFR-TKI(BLU-945和BLU-701,及其若干其他形式)在大中华区开发和商业化的权利,受到领域内的关注。四代主要靶向T790M/C797S突变,它们在克服三代耐药中能发挥怎样的作用,让我们一一道来。

三代EGFR-TKI耐药机制中C797S突变占比有多少?

三代EGFR-TKI作为一线和二线用药后的耐药机制并不完全相同,一线的耐药机制留有更多空白。总体上,可以分为EGFR依赖性(on-target)和EGFR非依赖(off-target)耐药,类型包括靶基因突变、旁路激活、组织学转化。

一线

EGFR依赖性耐药机制中,C797S/G和L718Q占比较高,G724S、S768I、E709K、L692V等其他基因突变较少 [1]。C797S是EGFR 20外显子基因,位于EGFR的酪氨酸激酶区,是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点,作为不可逆EGFR-TKI共价结合位点,该位点突变会影响其与对应蛋白区域的结合 [2]

C797S突变,就是其ATP结合位点797处的半胱氨酸被丝氨酸取代,导致奥希替尼与突变型EGFR之间共价键的丢失,阻止奥希替尼与EGFR结合。在奥希替尼一线用药后的耐药机制中,C797S突变约占7%,仅次于MET扩增(约占15%),该突变也见于其他三代EGFR-TKI治疗后的耐药 [1]

图片来自:Front Oncol. 2020; 10: 602762.

EGFR非依赖性耐药机制中,主要包括MET扩增、HER2扩增、MAPK-PI3K通路激活、组织学转化等。前面已经提到,MET扩增(~15%)是奥希替尼一线治疗后耐药最常见的原因,也可能是奥希替尼原发耐药的重要原因。目前仍有约50%的一线治疗后耐药机制不明 [1]

二线

EGFR依赖性耐药机制中,主要包括:EGFR突变,T790M缺失,EGFR扩增,以及EGF过表达。EGFR突变包括:C797S/G, G796S/R/D, L792F/H/Y,L798I, L718Q等。最常见的是C797S,约占10%~26%。此外,Exon20 ins是一种难治性耐药突变,与TKI原发耐药有关,且通常临床预后不佳 [1]

图片来自:Front Oncol. 2020; 10: 602762.

EGFR非依赖性耐药机制中,主要包括MET扩增(~19%)、HER2扩增(~5%)、FGFR扩增,RAS-MAPK/ERK旁路激活,PI3K-AKT旁路激活,组织学转化等,其余耐药机制与一线治疗后耐药机制相似。目前仍有约30%~40%的耐药机制不明 [1]

四代EGFR-TKI的治疗潜力如何?

目前,四代EGFR-TKI处于临床前或早期临床研究阶段。EAI045是第一个针对T790M和C797S突变的选择性小分子变构抑制剂,2016年在著名的Nature杂志上发表数据。EAI045单药治疗时疗效不明显,与西妥昔单抗联用对小鼠NSCLC模型有效。由于联合使用的不良反应较大,且对19 del/T790M疗效不佳,最后该药并未进入临床 [3]

图片来自:Nature. 2016; 534(7605): 129-32.

根据医药魔方NextMed数据库,目前处于临床研究阶段的四代EGFR-TKI有4个,分别是:BPI-361175(贝达药业)、BBT-176(Bridge Biotherapeutics)、BLU-945(Blueprint Medicines,再鼎)、TQB3804(正大天晴)。在此分享BLU-945和BBT-176的初步数据。

BLU-945

2021年AACR期间,Blueprint Medicines公布了BLU-945的临床前研究数据(编号:1467)。在奥希替尼耐药突变(L858R/T790M/C797S)肿瘤模型中,不论是细胞系来源的异种移植(CDX)模型,还是患者来源细胞的异种移植(PDCX)模型,BLU-945均显示出强效的EGFR信号通路抑制以及抗肿瘤活性。此外,与单药治疗相比,BLU-945联合吉非替尼或奥希替尼,抗肿瘤活性增强。

BBT-176

2021年ESMO会议上公布了BBT-176的临床前研究数据(编号:1365TiP)。与奥希替尼相比,在Del 19/C797S和L858R/C797S双突变,L858R/T790M/C797S和Del 19/T790M/C797S三突变的体外研究中,BBT-176均显示出强效的肿瘤抑制作用。在Del 19/T790M/C797S三突变的PDCX动物模型中,也显示出确切的剂量依赖性抗肿瘤活性。

此外,既然是针对奥希替尼耐药后的治疗,不可忽略CNS的疾病控制作用。在Del 19/T790M/C797S三突变动物模型中,BBT-176显示出明显的脑转移疗效。

针对C797S突变除了四代药物还有哪些探索?

奥希替尼耐药时C797S突变可能出现3种类型,单纯C797S突变(无T790M突变),T790M/C797S顺式突变(两者位于同一等位基因),T790M/C797S反式突变(两者位于不同的等位基因)。有小样本量研究显示,41例初始T790M突变阳性患者奥希替尼耐药后,32%的患者仍保持T790M突变,存在C797S突变的患者中有69%保留了T790M突变 [4]。当T790M和C797S同时出现时,顺式突变约占98%,反式突变仅约占2%。

对于单纯C797S突变的患者,一代或二代TKI不受C797突变的影响,可以作为克服耐药的潜在治疗方式。对于T790M/C797S反式突变的患者,对一代联合三代EGFR-TKI的治疗效果敏感;也有研究显示,在一代联合三代的基础上加用贝伐珠单抗,可以取得更长的生存获益 [2]

图片来自:Br J Cancer. 2019; 121(9): 725-737.

而针对T790M/C797S顺式突变,除了四代药物,科学家们也在积极探索各种新型药物与方案。有研究显示,布加替尼作为一种双靶点ALK-EGFR抑制剂,其联合西妥昔单抗可对顺式突变有效。Amivantamab(JNJ-6372)是一种EGFR/c-MET双特异性抗体,它与奥希替尼联合有协同作用,对C797S、20ins和MET扩增均有效。2021年ESMO会议上公布了I期CHRYSALIS研究结果,联合Amivantamab和三代EGFR-TKI拉泽替尼(lazertinib)用于奥希替尼耐药的患者,ORR达36%,目前多中心III期研究MARIPOSA正在进行 [4]

ADC也是近年来的热点。HER3-ADC Patritumab deruxtecan(U3-1402)已显示出对C797S突变的有效性,且针对多种EGFR-TKI耐药机制均具有潜在的治疗作用,包括MET扩增、HER2扩增、BRAF融合等 [5]

总结

三代EGFR-TKI治疗后耐药是目前的研究热点,C797S突变是常见的耐药原因。根据现有数据,四代TKI显示出良好的抗肿瘤活性,并对CNS转移也可发挥作用,具有应用潜力。除了四代TKI,联合方案、单抗、双抗、ADC也在探索对C797S突变的疗效。但是C797S在耐药机制中所占的比例有限,尤其是一线治疗后耐药。精准治疗基于对耐药机制的识别,克服三代TKI耐药问题,我们要面对的远不止C797S突变。

参考文献

1、Front Oncol. 2020; 10: 602762.

2、Br J Cancer. 2019; 121(9): 725-737.

3、Nature. 2016; 534(7605): 129-32.

4、中国临床肿瘤学进展 2021

5、Cancer Discov. 2021; candisc. 0715. 2021

来源:新浪医药。

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