照亮DNA“暗物质”!《细胞》发文绘制人类单细胞染色质图谱

时间:2021-11-19 11:13:46   热度:37.1℃   作者:网络

这些DNA占据人体基因组的98%,但它们无法编码蛋白质,一度被认为是“垃圾”……直到最近,这些非编码区DNA在生命活动和疾病中的作用才开始受到重视。在一项发表于《细胞》杂志的研究中,美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)任兵教授带领的团队就利用一段关键的非编码区域,绘制出人类基因组单细胞染色质图谱,为我们理解众多疾病的机制提供重要的数据支持。

21世纪初,人类对自身的认知因为一个规模浩大的国际合作项目而前进了一大步。人类基因组计划绘制出人体97%的基因组,这个伟大的项目为我们谱写了一本鸿篇巨制的生命天书。不过人们也注意到,仍有大量生命现象无法通过这张人类基因组草图得到解释,这本天书里仍有大量等待填写的空白。

一个重要原因在于,人体只有不到2%的基因组能够编码蛋白质,直接指导一系列生命活动;而超过98%的基因组都处于非编码区,无法参与蛋白质的编码。很长一段时间内,这些非编码区DNA都是一个谜,因为它们看上去与生命活动没什么关联。因此,有人将它们称作DNA中的“暗物质”甚至是“垃圾”DNA。

直到最近几年,科学家才逐渐意识到,这些DNA“暗物质”虽然不直接参与蛋白质的编码,但它们与基因的表达与调控,以及一系列疾病的机理关系密切。

在非编码区,由启动子、增强子、调控序列和可诱导元件等组成的顺式作用元件(cis-regulatory elements)极为重要。这个区域参与调控基因的转录过程,而顺式作用元件上的突变,与包括糖尿病、阿尔茨海默病、自身免疫病在内的多种疾病密切相关。

但是,人类基因组中顺式作用元件图谱的缺失,成为了我们理解非编码区突变道路上的一大障碍。

一个名为DNA元件百科全书(简称ENCODE)的国际合作项目,正试图让这些“暗物质”拨云见日。ENCODE的一个重要目标,便是解析非编码区DNA的结构与功能。

最近几年,ENCODE项目已经分别在人类和小鼠基因组中识别出了数十万个顺式作用元件。不过此前的研究也存在局限性,那就是取样的细胞类型极为有限。例如,人体的细胞类型有超过200种,而顺式作用元件的生物学活性在不同类型的细胞中差异巨大。因此,只有对尽可能多的人体细胞类型进行研究,才能获取更为全面的顺式作用元件图谱。

在这项发表于《细胞》的最新研究中,任兵教授团队实现了这一目标。

通常情况下,染色质中的组蛋白与DNA紧密缠绕,使得近2米长的DNA可以被包裹在直径10微米的细胞核中。只有在DNA进行转录时,DNA才会脱离缠绕的状态,裸露出需要与转录因子结合的位点——而在转录过程起到关键作用的顺式作用元件就很可能暴露在外,从而被单细胞测序技术检测出来,成为构建染色质图谱的突破口。

在这项研究中,任兵教授团队利用高通量单细胞ATAC-seq测序技术,分析了来自30个不同的成年人组织类型的超过60万个人体细胞,这些细胞的数据构建了一张单细胞染色质图谱。

▲来自成年人和胎儿的数据构建了庞大的顺式作用元件图谱(图片来源:参考资料[1])

随后,他们将上述数据与此前研究中来自胎儿的数据进行了集成分析。最终从包含30个成人组织和15个胎儿组织的222种细胞类型中,研究团队识别出120万个顺式作用元件, 约占人类基因组的15%。这份涵盖了人体发育不同阶段的庞大图谱,可以为理解发育过程中的疾病,以及寻找致病基因奠定重要的数据基础。

此外,这项研究还通过全基因组关联分析,明确了与240个疾病或多基因性状相关的细胞类型,并且识别出顺式作用元件中的突变的致病风险。这些宝贵的数据也将推动更多关于人类疾病机制的研究。

值得一提的是,就在今年10月,任兵教授团队刚刚在《自然》杂志发表论文,绘制了小鼠大脑中顺式作用元件的图谱,并且揭示了这些顺式作用元件与人类基因组的相似性或同源性。仅仅一个月后,任兵教授团队再次在顶级期刊发文,将战场转移至人体。

注:原文有删减

参考资料:

[1] Kai Zhang et al., A single-cell atlas of chromatin accessibility in the human genome. Cell (2021). https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.024

[2] Illuminating dark matter in human DNA. Retrieved Nov 12th, 2021 from https://phys.org/news/2021-11-illuminating-dark-human-dna.html

[3] Li, Y.E et al., An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03604-1

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