十多年前，加州大学洛杉矶分校（University of California at Los Angeles，UCLA）的科学家们使用他们开发的基因疗法，治疗了10名、出生时患有罕见且致命的免疫系统疾病的儿童。

如今，这些孩子怎么样了？

截图来源：Blood

近期，发表在《血液》（Blood）的一篇文章，报道了这些当年接受基因疗法儿童的长期效果。研究中指出，这种疗法的效果似乎是持久的，在8-11年前接受治疗的患者中，目前有90%仍然没有疾病。

这些儿童患有腺苷脱氨酶缺陷型严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID），这是一种常染色体隐性遗传病，由产生ADA（腺苷脱氨酶）的基因突变引起。

腺苷脱氨酶对免疫系统的正常功能至关重要，如果腺苷脱氨酶的合成异常，会导致儿童出现严重的免疫缺陷。对于患有这种疾病的婴儿来说，就算是接触日常的细菌，也可能是致命的，如果不治疗，大多数儿童会在生命的头两年内死亡。

目前，ADA-SCID的治疗方法有ADA酶替代疗法（ERT）、异基因造血干细胞移植（HSCT）或基因校正细胞自体造血干细胞移植（基因疗法），其中ERT已被美国FDA获批，基因疗法已在欧盟获批。

约10年前，UCLA团队在一项基因疗法2期临床研究中纳入了10名患有ADA-SCID、年龄在3个月至15岁的儿童，其中大多是婴儿。在治疗中，研究者首先从每个孩子的骨髓中取出造血干细胞，然后使用一种最初从小鼠身上分离出来、经过特殊修饰的病毒（ADA伽马逆转录病毒载体[gRV]），来引导健康的ADA基因进入干细胞的DNA。最后，他们将基因编辑后的干细胞移植回儿童的骨髓。

这些患者在8至11年的长期随访方案中接受监测。结果发现：10名患者中有9名具有足够的免疫重建以防止严重感染，并且不需要恢复ADA酶替代疗法或进行二次基因疗法。这提示，机体已经持续产生了能够抵抗感染的健康免疫细胞。只有一名当时年龄最大的15岁的患者，免疫功能没有恢复，在基因疗法后6个月重新开始接受ADA酶替代疗法。

该研究作者、UCLA的DonaldKohn教授解释说：“这表明基因疗法对年幼的孩子最有效。”

但研究人员也确实发现，同样成功治疗的儿童，免疫系统存在显著差异。他们观察到，一些细胞中含有校正ADA基因的造血干细胞是其他细胞的近百倍，而且每个细胞中的基因拷贝数也更多。此外，血细胞中ADA酶活性和腺嘌呤代谢物，以及细胞和体液免疫重建水平方面也存在广泛的反应，但患者在基因疗法后没有出现白细胞增加事件。

DonaldKohn教授指出：“那些拥有更多ADA基因拷贝的人具有更好的免疫功能，而一些基因拷贝水平较低的人，需要定期输注免疫球蛋白，以保持免疫系统的正常功能。随着时间的推移，这个过程可能会导致基因的不当激活，使细胞癌变。我们需要做更多的工作来了解，在所有患者中实现高基因水平的最佳方法。”

最后，论文中总结道，该研究证明了基因疗法对ADA-SCID的持久疗效，但也强调了ADA伽马逆转录病毒载体的遗传毒性风险。

“起初，我们看到基因疗法有效，现在，我们可以说它不仅有效，而且有效时间可以超过10年，希望有一天我们能够看到该结果可以持续80年。”该研究的作者、UCLA的ElineT博士和EdytheBroad博士指出：“虽然十年前使用的基因疗法可能不再是未来获得美国FDA批准的首选方法，但这代表了一种潜在的改变儿童生活的选择。了解基因疗法可以在ADA-SCID中产生这种持久的效果超过十年，对于推动疗法开发很重要。”

参考资料

[1] Bryanna C. Reinhardt et al, Long-term Outcomes after Gene Therapy for Adenosine Deaminase Severe Combined Immune Deficiency (ADA SCID), Blood (2021). DOI: 10.1182/blood.2020010260

[2] A decade after gene therapy, children born with deadly immune disorder remain healthy. Retrieved OCTOBER 15, 2021, FROM https://medicalxpress.com/news/2021-10-decade-gene-therapy-children-born.html

[3] New gene therapy for the treatment of children with ultra-rare immune disorder recommended for approval. retrieved 01/04/2016, from https://www.ema.europa.eu/en/news/new-gene-therapy-treatment-children-ultra-rare-immune-disorder-recommended-approval