在2型糖尿病管理中，肾病、视网膜病变、神经病变等慢性并发疾病都已经被写入指南。而越来越多证据还表明，2型糖尿病患者中普遍存在肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），乃至肝纤维化、肝硬化等，患病率之高已然不容忽视。近期，美国内分泌学会（the Endocrine Society）、美国临床内分泌医师协会（American Association of Clinical Endocrinologists）、美国胃肠病学会（AGA）等学术团体公布，即将在2021年春季共同正式发表一份声明，呼吁对此注重筛查和针对性治疗，以减少2型糖尿病患者发生不可逆肝损害的风险。

声明撰写专家组代表，哈佛医学院教授，美国内分泌学会Christos S. Mantzoros博士指出，“在任何糖尿病患者中，特别是年龄较大且有代谢综合征相关疾病的肥胖患者中，我们需要筛查肝病。”

2型糖尿病超七成合并肝脂肪变

2020年12月发表的两份流行病学报告凸显了2型糖尿病患者中肝脏疾病的高发和严重程度。

其中一份报告来自美国疾控中心开展的2017-2018年美国国家健康和营养检查调查，样本普遍代表了美国人口的整体情况，其中825例为2型糖尿病患者，经检查发现肝脂肪变的患病率高达73.8%，其中严重纤维化达15.4%，肝硬化达7.7%，而肥胖是主要的危险因素。

另一项研究在佛罗里达大学（University of Florida）中心共561名2型糖尿病患者中开展。这些患者既往没有NAFLD或其他肝病或酗酒史，在2018-2020年期间筛查发现，NAFLD患病率为70%，其中54%被诊断为严重肝脂肪变，显著肝纤维化（F2）占6%，进展期纤维化或肝硬化（F3-4）占9%。佛罗里达大学内分泌、糖尿病和代谢部门主席Kenneth Cusi博士指出，不曾意识到自己患有NAFLD的2型糖尿病患者中，有15%已经是中度甚至晚期肝纤维化，“这应该引起所有糖尿病患者和临床医生的关注”。

中国非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018）也指出，中国2型糖尿病患者中NAFLD患病率高达28%~70%。

识别NASH至关重要

NAFLD包括一系列相关的疾病过程：从非酒精性单纯性肝脂肪变，非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。其中， NASH是单纯性脂肪肝进展至肝硬化的中间阶段，需要通过治疗改善脂肪性肝炎和纤维化程度，但NASH在早期又通常没有明显症状。因此，识别出这部分患者具有重要意义。

在上述两项流行病学报告中，均未记录NASH的患病率，这是因为，现有影像学技术和实验室检查等无创方法尚难以明确诊断NASH。

美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）都建议，对2型糖尿病患者进行肝功能常规筛查，包括谷丙转氨酶（ALT）等转氨酶指标，但尚未提供具体筛查建议。Mantzoros博士、Cusi博士及多位专家一致认为，从定期监测转氨酶升高情况为基础，后续可以通过基于超声的瞬时弹性成像技术评估肝纤维化程度，FIB-4评分模型也可以作为初始筛查工具，FIB-4结合了患者年龄、血小板计数以及转氨酶水平。

Mantzoros博士指出，“尽管业界对于上述肝纤维化评估方法已经达成了许多共识，但目前还没有完善的诊断测试，当务之急是定义出最佳诊断测试。”

对此，Cusi博士也赞同，“需要更可靠的测试方法来诊断2型糖尿病患者的NASH和晚期纤维化。这一领域正在开展大量工作，以验证新型和更复杂生物标记物，这些研究将有助于我们识别并靶向治疗肝硬化风险更高的患者。最终目标是尽早诊断纤维化，以防止患者发展为肝硬化。”

现有治疗选择

对于2型糖尿病合并NAFLD/NASH/肝纤维化的患者，目前常见的治疗选择包括减肥、调整饮食以及噻唑烷二酮类药物吡格列酮。然而，减肥和饮食调整对患者而言面临着依从性和持久性的挑战，不少医生也认为长期服用吡格列酮存在潜在的不良影响，其副作用主要在于体重增加和水肿。

美国代谢研究所医学主任Yehuda Handelsman博士认为，这可能也侧面影响了医生和2型糖尿病患者管理肝脏健康的积极性。“如果我们对某种疾病缺乏治疗方法，我们往往就可能不会对这种疾病进行监测或追踪。肝病正是如此。”

不过，多位专家表示，吡格列酮仍然是现有证据最为支持的疗法之一。在2020 WCIRDC学术会议上，Cusi博士曾指出，与安慰剂相比，吡格列酮治疗可以使约三分之一患者的NASH逆转，缓解纤维化进程并减少心血管疾病的发生。德克萨斯大学健康科学中心（University of Texas Health Science Center）糖尿病主任Ralph A. DeFronzo博士也表示“吡格列酮是治疗NASH的最佳药物，噻唑烷二酮类药物（治疗2型糖尿病合并NASH）的数据要比其他任何疗法都有说服力。”

Mantzoros博士强调：“吡格列酮仅在8%，甚至更少的2型糖尿病患者中有所使用。这款药物已经被证明对2型糖尿病和NASH患者有效，我们需要更多将其用于治疗。”

DeFronzo博士还指出，可以通过谨慎调整剂量将副作用最小化。“我们在临床中的用量为每天15 mg或30 mg，这可以减轻水肿问题。”其他策略还包括将吡格列酮与其他可能抑制体重增加的干预措施组合使用，一种有潜力的组合疗法是将吡格列酮与GLP-1受体激动剂联合使用，比如索马鲁肽已经在治疗NASH患者的2期临床试验中表现出可喜的活性。

尽管现有检测和治疗选择仍不够完善，但可以期待的是，即将发布的多学会声明将针对2型糖尿病（T2D）患者中高度流行的肝病评估和管理提供建议。Christos S. Mantzoros博士表示，“越来越明显的是，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和（非酒精性脂肪性肝炎NASH）诊疗需要多学科医生合作，包括全科医生、内分泌科医生和肝病医生。这份多学科声明将是这项重要工作的起点。”

参考资料

[1] Widespread Liver Disease Missed in Patients With Type 2 Diabetes. Retrieved January 27, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/944609

[2] Stefano Ciardullo, Tommaso Monti, Gianluca Perseghin. (2020). High Prevalence of Advanced Liver Fibrosis Assessed by Transient Elastography Among U.S. Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1778

[3] Romina Lomonaco, et al., (2020). Advanced Liver Fibrosis Is Common in Patients With Type 2 Diabetes Followed in the Outpatient Setting: The Need for Systematic Screening. Diabetes Care, DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1997

[4] 中国非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018）